刘运江教授 阿帕替尼联合紫杉类和铂类新辅助治疗为三阴性 HER2阳性乳腺癌患者带来新希望

乳腺癌是女性第一高发恶性肿瘤，也是严重危害女性健康的重要疾病，其发病率及死亡率呈逐年上升趋势。与发达国家相比，我国乳腺癌发病年龄早、地区差异大、筛查普及率低，导致晚期患者所占比例较大。与其他分子亚型相比，三阴性、HER2阳性乳腺癌具有侵袭性强、恶性程度高、预后差的特点。

在靶向治疗药物研发飞速发展的今天，新辅助治疗模式提供了一种更高效的研究平台，随着新辅助治疗理念的建立及临床经验的积累，其对HER2阳性、三阴性乳腺癌患者的长期预后发挥越来越积极的作用。

阿帕替尼是靶向血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）的酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤新生血管生成，与紫杉类联合治疗转移性乳腺癌患者已显示出抗肿瘤活性。河北医科大学第四医院刘运江教授团队开展的阿帕替尼联合紫杉类和铂类新辅助治疗三阴性、HER2阳性乳腺癌的随机、开放、多中心、Ⅱ期临床研究，初步证实了在新辅助化疗基础上添加阿帕替尼可显著提高患者的病理完全缓解率（pCR），相关结果在2020 ESMO会议上以Poster形式进行报告。我们特邀刘运江教授对此项研究进行解析。

研究详情

研究设计：

患者随机接受TP新辅助治疗组或者阿帕替尼联合TP新辅助治疗组，每3周一个治疗周期，共6个治疗周期。HER2阳性乳腺癌患者联合曲妥珠单抗进行治疗。

研究结果：

51例患者在新辅助治疗后接受根治性手术。

疗效：

对于IIb-IIIc期三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌整体患者，阿帕替尼联合TP组患者的pCR率显著高于单独TP组（73.9% vs. 42.9%，P=0.026）。对于三阴性乳腺癌亚组和HER2阳性乳腺癌亚组，经阿帕替尼联合TP也较单独TP提高了pCR率。

安全性：

最常见的3~4级AE为高血压（13.0% vs. 0%, P=0.170）、手足综合征（4.3% vs. 0%, P=0.921）、皮疹（4.3% vs. 0%, P=0.921），两组间均无显著差异。

刘教授，您认为新辅助治疗三阴性、HER2阳性乳腺癌患者疗效应如何评估？新辅助治疗会为这部分患者带来哪些获益？

 刘运江教授：

新辅助治疗是乳腺癌整体治疗的一部分，其具有一定的适应症，例如肿块比较大（三阴性乳腺癌/HER2阳性乳腺癌原发肿瘤＞2 cm）、腋窝淋巴结有转移。三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌这两种类型的分子亚型对新辅助化疗更敏感，达到病理完全缓解（pCR）的机会比Luminal型要多。三阴性和HER2阳性乳腺癌经新辅助治疗获得pCR的患者远期生存率较高。对于没有达到pCR的患者，新辅助治疗是一个平台，三阴性乳腺癌患者可以后续卡培他滨强化治疗6到8个周期；而HER2阳性乳腺癌可采取后续的强化治疗方案为换用T-DM1，或者依据CSCO BC指南应用双靶治疗，这种后续强化治疗也能获得更好的远期疗效。

对于疗效评估，分为病理评估和临床评估（包括影像评估），其中病理评估是最准确的，但是需要把肿瘤切掉以后再进行评估，常用的评估方法包括MP分级和肿瘤残存负荷（RCB）。术前常用的是临床评估，包括物理检查触诊，也包括影像学检查（B超、磁共振、CT、乳房X光片）。影像学检查中，磁共振提供的信息量是最大的，可以评估新辅助化疗后肿瘤大小的变化，也可进行功能学评估，如在强化以后，通过流入流出曲线以及波普进行功能评估。

在您和团队的研究中，将阿帕替尼联合紫杉类和铂类新辅助治疗三阴性、HER2阳性乳腺癌，您认为这一新辅助治疗的优势在哪些方面？

 刘运江教授：

乳腺癌指南，包括CSCO BC指南，对新辅助治疗方案都进行了推荐，但基于乳腺癌领域一些新药不断在研发中，新辅助治疗的方案也一直在探索，探索的主要目的在于提高pCR率。我们设计的这项新辅助治疗研究已在美国国际临床研究位点进行注册，前期分析发现，对于三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌，在化疗治疗基础上添加阿帕替尼后pCR均获得了明显的提高。

一般来讲，三阴性乳腺癌治疗方案的pCR大概在50%左右，在TP方案上添加阿帕替尼可以把三阴性乳腺癌的pCR率提高到接近80%。对于HER2阳性乳腺癌，在TCｂH方案基础上（紫杉+卡铂+曲妥珠单抗）添加阿帕替尼的pCR率也接近80%。后续需进一步扩大样本量并随访，进一步观察患者的无病生存和总生存是否有获益的趋势。

您的研究结果显示，经阿帕替尼联合紫杉类和铂类新辅助治疗后，pCR显著提高，该方案的安全性表现如何？

 刘运江教授：

我们临床常用的化疗方案为紫杉类加铂类，在此基础上添加抗血管生成小分子的TKI－阿帕替尼可明显提高疗效的同时，不良反应也可控。相对来说，血小板减少的风险稍微有所增加，但通过加强管理不良反应是可以控制的。

在治疗体系上，从手术治疗、化疗放疗到内分泌治疗、免疫治疗以及基因靶向治疗的创新发展，让更多早期乳腺癌患者看到了治愈的机会。在您看来，针对三阴性、HER2阳性乳腺癌的治疗方案优化，未来还有哪些值得探索的方向？

 刘运江教授：

治疗方案的优化离不开科学的进步，离不开研究人员积极的探索。随着新药不断的研发，相信新的化疗药物和免疫治疗药物会层出不穷。下一步探索的方向为三阴性乳腺癌的免疫治疗，以及HER2阳性乳腺癌免疫治疗是否可获取到更好的疗效，复发转移的乳腺癌患者经紫杉类联合PD-1/L1单抗是否可获得更好的疗效。在新辅助治疗方面，也可能会联合免疫治疗并获得较好的疗效，而且类似的一些临床研究，也在入组过程中。

请您介绍一下这项研究对未来其他临床研究有哪些积极影响？

 刘运江教授：

这项研究前期的分析结果曾在2019年的圣安东尼奥会议上作为poster进行报告，今年被ESMO选中以poster的形式进行展示。阿帕替尼是中国的原研药，联合化疗取得很好的效果，那么三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌患者便多了一个更好的选择，也为阿帕替尼开拓了更广泛的临床应用范围。

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■参考文献：

Yunjiang J. Liu, et al .Apatinib added to taxanes and platinum neoadjuvant chemotherapy for patients with triple-negative and HER2-positive breast cancer: a multicenter, randomized, phase II, open-label trial. 2020 ESMO Abstract 270P.