PARP抑制剂中国III期研究数据出炉 打造卵巢癌个体化用药模式

2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会正式召开，许多期待已久的重磅研究公布了研究结果，掀起下半年肿瘤治疗新热潮。复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任吴小华教授领衔的探索尼拉帕利个体化起始剂量在中国铂类敏感复发卵巢癌维持治疗的NORA试验，成功入选ESMO大会关注度最高的LBA（Late Breaking Abstract），成为唯一入选的中国妇科肿瘤研究。

 

提到卵巢癌的维持治疗，你认为的首选药物是什么？以紫杉醇为主的化疗药物，抗血管生成药物还是PARP抑制剂？固然，药物的疗效是必不可少的考虑点，但维持治疗因为是长期用药，如何管理毒副作用？如何提高患者耐受性？如何保证患者的生活质量？都是临床医生亟待考虑的问题。

 

这些问题，让NORA试验告诉你！NORA试验是全球首个探索尼拉帕利个体化起始剂量在卵巢癌维持治疗中的研究，为卵巢癌患者个体化用药提供了高级别医学循证依据。医学界肿瘤频道诚邀吴小华教授对NORA试验结果进行详解。

 

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复发率高，中国卵巢癌患者何去何从？

 

 

卵巢癌是影响女性健康的最大威胁之一，死亡率居妇科恶性肿瘤之首。晚期卵巢癌是女性癌症死亡的主要原因，在完成标准一线含铂化疗后，复发率仍高达85%。

 

吴小华教授谈到：“铂类敏感复发的卵巢癌患者即使二线治疗后，复发趋势依旧无法阻挡，且频率会更高，复发的时间会更短。这类患者我们怎么样才能延迟再次复发？这是一个很大的临床挑战也是亟待解决的实际问题。通过研究发现卵巢癌患者通常会出现BRCA胚系突变以及同源重组修复缺陷（HRD），PARP抑制剂应运而生，可用于卵巢癌治疗的各个阶段：SOLO-1试验以及PRIMA试验奠定了PARP抑制剂在一线的维持治疗中的地位，显著降低了复发风险；二线维持治疗中，PARP抑制剂同样具有优效性。除了一线二线的维持治疗适应证以外，PARP抑制剂还可以用于后线的挽救治疗。单药以及联合治疗模式还在不断探索之中，部分适应证已经获批。”

 

鼓舞人心，疾病进展或死亡风险降低68%

 

 

为了探究PARP抑制剂在铂敏感复发卵巢癌中国全人群维持治疗的获益以期解决患者实际问题，吴小华教授牵头联合全国30余家肿瘤医院进行了尼拉帕利用于铂敏感复发卵巢癌治疗的NORA临床试验，研究结果为中国铂敏感复发卵巢癌患者提供了高级别循证医学证据。

 

试验以2:1的比例随机分配265例患者接受尼拉帕利或安慰剂治疗直至疾病进展或不可耐受的毒副反应。该研究评估了尼拉帕利作为维持治疗的有效性，首要研究终点为通过盲态孤立中心评审的无进展生存期（PFS）。

 

■ 研究结果显示：

 

  • 接受尼拉帕利维持治疗使总人群中疾病进展或死亡风险降低了68%（HR 0.32; 95%CI 0.23–0.45; p<0.0001）。

     

  • 相较安慰剂组，接受尼拉帕利治疗显著延长了患者中位PFS：18.3个月对比5.4个月。更鼓舞人心的是，截至数据分析时，尼拉帕利组有43%的患者无疾病进展。

 

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试验组与对照组的PFS

 

 

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亚组分析结果

 

亚组分析提示：尼拉帕利的优效性在不同亚组人群中均显著存在。值得一提的是：无BRCA胚系突变组患者也可从尼拉帕利的治疗中获益。

 

  • 在BRCA胚系突变患者中，接受尼拉帕利治疗的患者疾病进展或死亡风险降低了78%（HR 0.22; 95%CI 0.12-0.39; p<0.0001）；相较于安慰剂组中位PFS为5.5个月，接受尼拉帕利治疗的患者中位PFS尚未达到。

     

  • 在无BRCA胚系突变组患者中，接受尼拉帕利治疗的患者疾病进展或死亡风险降低了60%（HR 0.40; 95%CI 0.26-0.61; p<0.0001），尼拉帕利组患者中位PFS为11.1个月，对比安慰剂组3.9个月。

     

 

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以BRCA胚系突变状态为分层因素的亚组分析结果

 

高效低毒，中国特色的尼拉帕利使用方案

 

 

吴小华教授表示：“尼拉帕利是国外的药物，既往的研究都是基于国外患者。而中国患者基线特征与国外患者是有差异的。如何个体化地在中国女性中应用PARP抑制剂，在确保疗效的同时减轻不良反应？一些回顾性研究显示可以根据体重和血小板计数来选择起始剂量来降低毒性。因此我们基于中国国情和以往全球患者的实际应用，前瞻性地采用了基于体重和/或血小板计数的个体化起始剂量治疗方案。”

 

■ 个体化起始剂量方案如下：

 

  • 基线体重≥77kg且血小板计数≥150K/μL的患者起始剂量为300 mg；

     

  • 基线体重＜77kg或血小板计数＜150K/μL的患者起始剂量为200mg。

 

研究证实了尼拉帕利个体化起始剂量的安全性，患者耐受性更佳：接受尼拉帕利治疗组和安慰剂组的患者中，3级或更高级别的血液学不良事件如中性粒细胞计数降低事件、贫血事件和血小板计数降低事件的发生率分别为20.3％比8.0％、14.7％比2.3％、11.3％比1.1％。与使用尼拉帕利统一起始剂量的既往NOVA试验相比，NORA试验的不良反应发生率也更低。

 

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NORA与NOVA试验不良事件发生率对比

 

更重要的是，尼拉帕利还显著延长了铂类敏感复发卵巢癌去化疗时期（CFI）（p<0.0001）以及至下次治疗的时间（TFST）（p<0.0001），助力卵巢癌患者更好的生活质量。

指导临床，

走出困境指日可待

 

 

NORA试验是国际上首次对尼拉帕利个体化起始剂量用于铂敏感复发卵巢癌患者的前瞻性临床验证，进一步证实了尼拉帕利个体化起始剂量用于卵巢癌患者维持治疗的临床获益和安全性。临床试验提供了高级别循证医学证据，指导临床医生选择用药。但临床医生除了要谨慎把握药物适应证，更要从患者个体情况出发，制定治疗方案。

 

吴小华教授道谈到：“作为一个临床医生，如何为患者选择用药，首先要考虑肿瘤本身的特质：有没有BRCA胚系突变？HRD是否为阳性？是否为高级别浆液性卵巢癌？其次要考虑患者的耐受性，比如如果患者血小板计数已经低于正常范围，剂量选择就要尤为慎重。第三就是要考虑患者的经济问题。”

 

NORA试验的结果证实尼拉帕利个体化起始剂量可作为铂类敏感复发的标准治疗推荐，丰富了尼拉帕利维持治疗的中国人群数据，足以改变目前的指南，有望对中国乃至更多地区的卵巢癌治疗临床实践产生重大影响。中国特色治疗方案加上卵巢癌全人群维持治疗获益，共同助力中国卵巢癌患者更长生存与更好生活质量！