于金明院士：肿瘤治疗的未来是免疫联合

“免疫治疗和联合治疗必将颠覆传统治疗的理念，对肿瘤治疗产生革命性的贡献。”在2020年CSCO学术年会9月20日的肺癌专场上，中国工程院院士、山东省肿瘤医院院长于金明在今年《Cell》杂志刊发的文章《Top 10 Challenges for Cancer IO》的基础上，结合临床实践，分享了免疫治疗在临床使用过程中面临的十大挑战。

1 

肿瘤异质性是精准免疫治疗面临的挑战

肿瘤的异质性可分为个体间的异质性、肿瘤间的异质性以及肿瘤内的异质性，再细分，还可以分为DNA水平、RNA水平、蛋白质水平的异质性。

于金明指出，需要研究探讨肿瘤免疫异质性的多元化驱动因素。在炎性表型热肿瘤中，高TMB≠更长生存获益，TMB没有与热肿瘤绑定；在免疫排斥型肿瘤中，TGF-&β;信号是主要促进因素，IL-8/IL-6细胞因子较常见；在免疫沙漠型肿瘤中缺乏启动免疫监视信号，TME不利于T细胞功能。

 2 

原发性与适应性及获得性耐药是最大挑战

目前，免疫治疗耐药机制的内源性机制和外源性机制尚未清晰。免疫治疗要延缓或克服耐药、提高疗效，需要联合抱团取暖，形成“免疫+”的概念。免疫治疗可以联合非常多的治疗方法，目的是为了争取免疫治疗早显效：早期用（肿瘤负荷小）；早线用（免疫状况好），联合用（疗效相加）。

需要注意的是，尽管KEYNOTE-024研究证明，相比化疗，PD-1单抗单药疗法一线治疗EGFR/ALK野生型、PD-L1 TPS≥50%的初治的晚期NSCLC患者，能够带来显著的OS获益。但近期发表的研究也发现，即便是对于超过50%肿瘤细胞表达PD-L1的高表达患者，免疫联合贝伐单抗联合化疗及免疫联合化疗的PFS和OS均优于免疫单药。因此，对于免疫治疗时代的去化疗目前仍值得商榷，但仍然存在弱化疗的可能性。

“免疫和放疗在NSCLC全程不可或缺。”于金明指出，免疫治疗联合不同治疗手段的目的就是把冷肿瘤变成热肿瘤。今年在《柳叶刀》发表的研究首次临床证实了iRT增强远隔效应，免疫疗效从20%提高到41.7%，可延长mNSCLC生存。

另外，对于3期NSCLC，免疫加放化疗改变了治疗实践。ESMO2020上刚刚公布了PACIFIC（Ⅲ期不可切除NSCLC同步放化序贯免疫巩固治疗模式探索的全球Ⅲ期研究）研究最终的生存时间统计结果，数据显示：度伐利尤单抗组中位OS时间达到47.5个月，近4年生存时间，相比安慰剂组的29.1个月延长了18.4个月，HR=0.71，死亡风险下降29%。同步出炉的4年OS数据也显示，度伐利尤单抗组4年OS率为49.6%，相比对照组的36%，提高了13.6%的生存率。

 3 

明确多重生物标志物与预后的关系并实现个体化精准免疫

目前生物标志物的预后价值仍无法统一。组织取样时间异质性、取样时组织的位置异质性、检测手段或仪器均可对标志物产生影响。

较为清晰的是PD-1表达越高，长期生存几率越高。Keynote-001和Ca209-003数据证实，更多的获益来自于早期显效。但放疗后的ALC能显著预测远隔效应，SBRT可更好的保护ALC。

PD-L1高表达对于免疫治疗呈正相关，但在放疗和免疫联合后，PD-L1表达程度与iRT获益仍存争议。荷兰PEMBRO-RT显示：PD-L1阴性组（＜1%）更能从iRT中获益；MDACC Pembro-RT也显示，PD-L1低表达组（1%~49%）更能从iRT中获益。为此，需要通过组织/影像学或液体活检等，探索个体化免疫疗效与损伤。

 4 

临床前模型的临床免疫转化能力有限

目前临床前试验使用的小鼠，其免疫状态无法完全反映人体免疫真实情况，MC38模型的突变不等于人类常见的突变，而CT26模型免疫源性一致、抗原性更高。从发育图景看，构建方法也会造成结果的分歧，皮下移植瘤模型无法再现人肿瘤免疫全部特征，不能反映人类肿瘤的正常发育图景而造成分歧。

另外，对于癌症突变，基因工程小鼠也存在不能解决的问题，快速长成的肿瘤微环境与人类癌症突变长期自然的积累存在不同。

 5 

理解特定器官的肿瘤免疫状况不够

目前在肿瘤的临床治疗上，普遍没有考虑到器官的特异性与治疗。肿瘤生长和转移与其脏器微环境有关，免疫治疗敏感性存在差异。如肝脏和骨髓对肿瘤免疫敏感性差；而LN、肺、皮肤等对肿瘤免疫更有利。典型的例子是Checkmate017/057在肺癌二线获得成功，但同样的治疗，在Checkmate-143复发胶质母细胞瘤却失败了。对于不同器官的差异还需要去探索。

 6 

如何寻找免疫治疗更好的疗效评价标准面临挑战

免疫治疗里RECIST v1.1目前临床应用最广泛，但对假进展和超进展及疗效分离评估有限。免疫治疗的毒性远比其化疗与靶向治疗复杂，目前很难或几乎不能很好预测。

其中，免疫治疗超进展发生率比较高——在不同临床研究中超进展的发生率为4%~29%，国外报道显示超进展在免疫治疗中的发生率达13.8%，而在化疗这个指趾仅仅只有5%。

另外，孤立应答（指肿瘤治疗后一部分肿瘤体积增大，而另一部分肿瘤病灶体积缩小的现象）也是免疫治疗面临的一大挑战。对于这部分肿瘤，更需要积极寻找免疫治疗超进展的标志物。

 7 

免疫治疗应用巩固和维持的时间尚无定论

探索免疫治疗周期的随机对照Ⅲb/Ⅳ期研究CheckMate153中，继续治疗组中位OS显著优于1年治疗组（未达到 vs. 28.8月），1年生存率两组相近，而2年总生存率上，继续治疗组显示出更大获益（70.4% vs. 56.8%）。在另一项恶性黑色素瘤的试验中，达到完全缓解后，维持治疗＜6个月的患者发生进展的风险显著增加。

梳理对比目前多项NSCLC免疫治疗研究也可以发现，目前业内还未形成最佳时间共识。

 8 

免疫联合克服耐药作用机制的挑战

于金明如指出，肿瘤免疫的节点很多，未来最佳的免疫治疗方案并非单独某个疗法。但免疫联合的多管齐下可以调控多个环节克服耐药的机制仍不明确。

“免疫联合的顺序、火候、配比、佐料等等，都需要精准联合与优化。”他强调，包括放化疗联合免疫的剂量、免疫与其他联合的顺序、免疫治疗最佳应用时间、最适合免疫联合的药物，免疫联合其他治疗的安全性、标志物与疗效和毒性筛选都需要进一步研究。

免疫联合应用要实现疗效的1+1≥2，而不是简单的费用和毒性的增加；免疫应用要力争尽早显效，早显效者预后明显更好；免疫联合避免了免疫显效慢、生存曲线早交叉——这样才能提高疗效。 

以放疗和免疫联合为例，不同的药物其时间和顺序有所不同：RT联合CTLA-4的，其作用在淋巴结，通过激活CD8+T并抑制Treg，增加了PD-L1的释放，因此要先免疫再放疗；PD-1和PD-L1直接作用在肿瘤，所以推荐同时或稍后使用；而联合激动剂OX40则是在放疗后用，可最大程度诱导CD8+T细胞活化。

另外，研究发现iRT两联治疗虽然显著增强了免疫治疗的疗效，但仍不足以克服mNSCLC耐药，放疗联合免疫双靶点的iiRT三联治疗可克服PD-1耐药诱导AE效应，有望成为PD-1单抗耐药NSCLC有前景的治疗策略。

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免疫毒性可能源于免疫反应和脱靶

与化疗和靶向治疗相比，免疫治疗对正常组织损伤还不清楚，基于不同的作用机制，可能对心脏、甲状腺、小肠和垂体有影响。

在JAMA Oncol 2018发表的研究显示，免疫治疗主要致死性副作用是心肌炎、肺炎、肠炎、肝炎等，不同的药物免疫毒性不同，不同器官的肿瘤其毒副反应也有区别。

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类固醇及抗生素对免疫治疗影响及挑战

于金明提醒，需认真衡量免疫治疗中应用类固醇及抗生素的利弊，不可长期用和大量及广谱用。

结语

“免疫治疗的前途是光明的，道路是曲折的。”于金明重申，免疫联合放化疗等其他治疗、多靶点和更强靶点的免疫以及探讨免疫治疗预测标志物都可以为免疫治疗加力，但同时也要注意到免疫单药疗效太低、免疫毒性较大且不能预测、人体复杂的免疫网络机制都会影响免疫治疗的应用。在他看来，肿瘤治疗的未来是免疫联合，因此业界需要创新、融合、转化，推动免疫联合持续前进。