王建祥教授团队发表中剂量HAD治疗AML前瞻性临床研究系列成果
近期,Clinical Cancer Research杂志发表了王建祥教授团队的研究成果“Randomized Trial of Intermediate-dose Cytarabine in Induction and Consolidation Therapy in Adults with Acute Myeloid Leukemia”,聚焦于中剂量阿糖胞苷联合柔红霉素、高三尖杉酯碱(ID-HAD)在治疗新诊断AML患者中的疗效。魏辉教授和王迎教授为共同第一作者,王建祥教授为通讯作者。
AML是一种造血干细胞克隆性疾病。几十年来,蒽环类药物联合阿糖胞苷(100-200 mg/m2/d)方案一直是AML的常规诱导方案。然而,其CR率和OS率仅为50-75%和40-50%。为了进一步改善患者预后,几个临床试验对中剂量阿糖胞苷(IDAC:1-2g/m2/d)和大剂量阿糖胞苷(HiDAC:2-3g/m2/d)疗效进行了评估,但结果并不一致,一些研究报告没有生存获益,而另一些研究报告提高了无复发生存。此外,对于缓解后的巩固治疗,大剂量阿糖胞苷与中剂量阿糖胞苷联合其他药物的疗效比较也存在争议。
白血病诊疗中心一直致力于改进白血病的疗效。AML经过前期的诱导治疗后,白血病负荷得到显著降低,此时如果加大阿糖胞苷的剂量,增加治疗强度,会使AML细胞杀伤更为充分,取得更好效果。基于这一假设,首先开展了一项单臂试验研究,诱导治疗后程加大阿糖胞苷剂量,与历史传统治疗资料相比,这种疗法可以显著提高完全缓解率和长期生存,结果发表于American Journal of Hematology(2009, 84:422-427)。为了进一步证实这一重要、能够显著改进疗效的治疗方案,我们设计了开放、随机、平行对照临床研究(注册号ChiCTR-TRC-10001202)。本项研究共纳入591名15-55岁新诊断AML患者,受试者随机接受标准剂量阿糖胞苷(SDAC:100 mg/m2/d,d1-7,N=296)或中剂量阿糖胞苷(IDAC:100 mg/m2/d,d1-4,然后1 g/m2/12h,d5-7,N=295)联合柔红霉素(40 mg/m2,d1-3)和高三尖杉酯碱(2 mg/m2,d1-7)诱导治疗。获得完全缓解的患者在巩固治疗前进行第二次随机分组,其中一半患者接受3个疗程的HiDAC(3g/m2/12h,d1-3),另一半患者接受2个疗程的IDAC(1.5g/m2/12h,d1-3)联合蒽环类药物治疗(第一疗程联合柔红霉素,第二疗程联合米托蒽醌)。研究发现ID-HAD诱导治疗可提高15-55岁急性髓系白血病患者的无复发生存和总生存。缓解后接受2个疗程IDAC联合蒽环类药物与3个疗程HiDAC的巩固治疗疗效相当。这一研究证实了ID-HAD诱导治疗可以提高成人急性髓系白血病患者的治愈率。
Justin M.Watts等在Clinical Cancer Research杂志发表评论The Hi's and Lo's of Cytarabine in Acute Myeloid Leukemia中提到,这是一项做得很好的大型临床试验,并首次研究表明诱导治疗期间增加阿糖胞苷的剂量可以使得15-55岁AML患者生存获益,这是一项具有改变临床指南潜力的研究(adds potentially practice-changing information to the field)。
随后,王建祥教授团队对这一研究队列进行了进一步的研究,Haematologica杂志已经接受了这一研究的最新进展Benefit of intermediate-dose cytarabine containing induction in molecular subgroups of acute myeloid leukemia。研究发现更新随访时间后,ID-HAD诱导治疗仍可提高15-55岁急性髓系白血病患者的无复发生存和总生存,进一步证实了ID-HAD诱导治疗可以提高成人急性髓系白血病患者的治愈率。同时在亚组分析中发现细胞遗传学中等风险的AML患者从ID-HAD诱导治疗中获益最大。研究发现ID-HAD方案可以改善CEBPA双突变和RUNX1-RUNX1T1突变患者的无复发生存。CEBPA双突变患者的无复发生存达到86%,明显高于目前国际标准治疗方案。目前王建祥教授正在领导一项全国前瞻性多中心研究证实ID-HAD诱导治疗对CEBPA双突变的疗效(注册号NCT04415008)。
参考文献
Wei Hui,Wang Ying,Gale Robert Peter et al. Randomized Trial of Intermediate-dose Cytarabine in Induction and Consolidation Therapy in Adults with Acute Myeloid Leukemia.Clin. Cancer Res., 2020, 26: 3154-3161.