降糖“神药”也是抗癌“神药”？
之前向大家介绍了阿司匹林这款“神药”，不仅可以止痛、消炎、治疗关节炎，还能够防癌、抗癌、抑制血小板。真可谓是“有此一药，夫复何求”。而今天要讲解的药物则是在糖尿病治疗中足以称“神”的药物，它就是二价双胍——唯一一个糖尿病治疗首选并可用于治疗全程的药物。一起来看看这款神药如何在抗癌界“兴风作浪”的吧！
二甲双胍的发现与中草药的发现有着异曲同工之妙。20世纪初，有人发现有高血糖症状（多饮、多尿）的山羊会自己吃一种叫做山羊豆的植物，而在吃完这种豆子后山羊高血糖的症状会有好转，这让人们意识到山羊豆可能能够治疗高血糖。后来科学家将山羊豆中的主要成分提取出来称之为山羊豆碱。将山羊豆碱给兔和狗注射后，它们会出现低血糖的情况，这也就验证了山羊豆碱的降血糖功能。之后随着科学家的不断研究，确认山羊豆碱为胍类化合物，并将这类化合物不断合成、改造，最后得到多种双胍类化合物，但由于毒性等其他原因除二甲双胍外的其他双胍类化合物均被淘汰，最终二甲双胍成为唯一幸存者，并沿用至今。
二甲双胍的抗癌研究
在上市后的几十年里，二甲双胍不仅很好地完成了它的“本职工作”，还干起了治疗癌症的“兼职”。20世纪70年代前苏联学者就推断二甲双胍可能具有抗癌的作用，但随着多种双胍类化合物被发现毒性过大而退市，关于二甲双胍抗癌的研究也就不了了之。
直到2005，在英国的大型病例对照研究中首次发现二甲双胍可以降低乳腺癌风险。
有专家回顾了2007-2009年期间，确诊IV期非小细胞肺癌的750例糖尿病患者的生存数据，发现应用二甲双胍的患者生存期显著延长（5个月VS. 3个月）。
Krista C.J.Wink团队分析了2008-2013年间，682名接受同步放化疗的局部晚期非小细胞肺癌且合并糖尿病的患者的生存数据。结果显示使用二甲双胍治疗的59名患者中位无进展生存期显著延长（41个月 VS. 15个月），2年无远处转移，生存率也有显著优势（74% VS . 53%）。
15年一项研究发表在《Cancer Prevention Research》杂志上研究随访了47351名糖尿病患者，其中诊断为肺癌的747例。随访发现，服用二甲双胍的糖尿病患者患肺癌的风险降低43％，如果使用二甲双胍五年以上，这个风险降低52％。
在2018年的ASCO大会上发布了一项研究，证实对于EGFR突变的非小细胞肺癌患者，二甲双胍和一或二代EGFR-TKI联用的疗效好于单独使用EGFR-TKI。由此，二甲双胍在癌症治疗中的联合应用成为癌症治疗研究的热点。
2019年5月，一项发表在《Cancer Cell》上的研究发现，在禁食状态下使用二甲双胍可以显著抑制肿瘤生长。该实验将接种了人结肠癌细胞的小鼠在禁食条件下服用二甲双胍与安慰剂进行对比。结果显示，二甲双胍可在禁食状态下抑制肿瘤的生长，也因此提出忆中人二甲双胍+轻断食的肿瘤治疗方案。
二甲双胍的抗癌原理
目前关于二甲双胍为什么可以治疗癌症还没有定论，但无外乎是因为癌症与糖尿病有着某种联系，二价双胍由此可以通过直接或间接地手段来起到抑制肿瘤生长的作用。
二甲双胍在被服用后直接进入肿瘤细胞内，抑制DNA损伤修复因子的表达，加速肿瘤细胞的凋亡。
华人科学家洪明奇在《分子细胞》杂志上发表的一篇研究还提出了二价双胍可以提升免疫治疗的观点。二甲双胍可以活化AMP依赖的蛋白激酶（AMPK，是生物能量代谢调节的关键分子，是机体保持葡萄糖平衡所必需的）。活化的AMPK会促进肿瘤细胞内脂类的分解，抑制相关蛋白的合成，限制肿瘤细胞的能量供应，进而抑制肿瘤细胞的生长、增殖。此外，活化的AMPK还可以抑制血管生成的相关因子，抑制肿瘤组织内血管的生成，从而阻断肿瘤细胞的营养供应。
肿瘤的发生与胰岛素抵抗、高胰岛素血症以及胰岛素受体的活性异常有着密切的关系，二价双胍可增加胰岛素的转运，提高葡萄糖氧化分解和肝糖原合成的效率，从而减少胰岛素抵抗发生的概率。此外，二甲双胍还可以通过下调胰岛素受体（IR）和胰岛素生长因子（IGF-1）的表达，起到抑制肿瘤细胞的生长的作用力。
二甲双胍的副作用
在之前进行的关于二甲双胍抗癌的研究中都出现了二甲双胍需要大剂量使用的问题，但是大剂量的使用肯定会给人体带来很大危害，双胍类药物本身毒性较强，鉴于之前因毒性而被迫下市的丁双胍和苯乙双胍，二甲双胍的用量一定要控制在合适的范围才能将其对人体的危害降至最低。而用于癌症治疗的剂量很可能会超出这个范围。
二甲双胍最常见的不良反应为腹泻、恶心、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适、以及头痛。长期服用还可能对肾脏造成损害。如果长期大剂量服用二甲双胍会影响维生素B2、维生素B12、维生素C和叶酸等的吸收，造成贫血、毛细血管和周围神经损害，对微量元素钙、磷的吸收也有一定影响。
小结
二甲双胍对于癌症可能确实存在治疗作用，但对其的研究却不如阿司匹林般充分、有力。最重要的是二甲双胍的毒副作用要大于阿司匹林，对于二甲双胍是否可在安全的用量下起到癌症治疗作用目前还没有准确的结论。
目前进行的研究主要着手于二甲双胍与其他抗癌药的联合使用，这样既可以减少二甲双胍的用量又可能起到增强其他抗癌药功效的作用。而最近的研究中发现二甲双胍介导的治疗糖尿病的PP2A-GSK3&β;-MCL-1通路可能将成为肿瘤治疗的新靶点。
但是，根据第三军医大学大坪医院何勇教授团队的研究来看，二甲双胍对于非肿瘤合并糖尿病患者几乎没有作用，在一项针对我国224名普通癌症患者研究中，二甲双胍联合吉非替尼组与吉非替尼组几乎没有差别，1年PFS率为41.2% vs 42.9%（P=0.6268）；中位PFS为10.3 vs 11.4月（P=0.8087）；二甲双胍组和安慰剂组的中位OS为22.0 vs 27.5月（P=0.4571）。也就是说二甲双胍对于中国的癌症患者而言并不友好。
总之，关于二甲双胍是否具有抗癌功效仍存在争议。还需有更多研究来进一步证实二甲双胍的抗癌功效，希望二甲双胍这个降糖“神药”也能在抗癌界给我们带来更多的惊喜吧！
参考文献
[1] https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.03.007
[2] Lin JJ, Gallagher EJ, Sigel K et al. Survival of patients with stage IV lung cancer with diabetes treated with metformin. Am J Respir Crit Care Med 2015;191:448–454
[3] Krista C.J.Wink et al. Improved progression free survival for patients with diabetes and locally advanced non-small cell lung cancer（NSCLC） using metformin during concurrent chemoradiotherapy. Radiotherapy and Oncology Volume 118, Issue 3, March 2016, Pages 453-459
[4] Eikawa, S., Nishida, M., Mizukami, S., Yamazaki, C., Nakayama, E., and Udono, H.（2015）. Immune-mediated antitumor effect by type 2 diabetes drug, metformin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 112, 1809–1814.
[5] Shental-Bechor, D., and Levy, Y.（2008）. Effect of glycosylation on protein folding: a close look at thermodynamic stabilization. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105, 8256–8261.
[6] Li L, Jiang L, Wang Y, et al. Combination of Metforminand Gefitinib as First-Line Therapy for Nondiabetic Advanced NSCLC Patientswith EGFR Mutations: A Randomized, Double-Blind Phase II Trial[J]. Clin. CancerRes., 2019.
