胡夕春教授 CDK4/6抑制剂Ribociclib多维度布局 临床研究全面花开
对于占乳腺癌60%左右的激素受体阳性（HR+）/人类表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌来说，内分泌治疗是非内脏危象患者的首选治疗，但随着肿瘤耐药性的发展，内分泌治疗带来的获益会逐渐减少，而选择性细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂是一种有效克服内分泌耐药的策略之一。MONALEESA（ML）系列研究奠定了CDK4/6抑制剂Ribociclib+内分泌治疗在乳腺癌领域的地位，在正在进行的2020ESMO大会上，围绕ML系列研究和Ribociclib的临床应用共有1项口头报告、多项壁报研究结果公布，从患者生活质量评估，到对内分泌治疗耐药患者的疗效，再到治疗中剂量的调整等，Ribociclib逐渐展现出多方面临床优势，在乳腺癌治疗领域成为一颗冉冉升起的“新星”。
MONALEESA系列研究回顾
ML-2和ML-7研究表明，对于绝经前、围绝经期及绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌女性患者，Ribociclib+内分泌治疗相对于安慰剂+内分泌治疗能显著改善无进展生存期（PFS）。ML-3和ML-7研究数据则进一步证实了上述治疗方案的（OS）获益，即Ribociclib+内分泌治疗对比单纯内分泌治疗能够显著延长绝经后晚期乳腺癌患者的OS。ML系列研究数据提示我们，无论是一线还是二线，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者都能从Ribociclib联合方案中获益，且安全性可靠。这些数据也同样提示，无论患者绝经状态如何，Ribociclib联合内分泌治疗方案都能够使患者生存延长。2017年，正是基于ML-2结果，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Ribociclib联合芳香酶抑制剂治疗HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。目前，CDK4/6抑制剂已经成为NCCN指南推荐的HR+/HER2-晚期乳腺癌一、二线治疗的标准方案，2020年CSCO指南对CDK4/6抑制剂也有同样强度的推荐。
2020ESMO最新研究进展
Ribociclib联合内分泌治疗有助于改善HR+晚期乳腺癌患者生活质量
围绕ML-2、3和ML-7研究，目前已开展了多项汇总分析（pooledstudy）,现有结果证实Ribociclib+内分泌治疗能够给HR+晚期乳腺癌患者带来明确的PFS获益。此次2020ESMO 收录的一项口头报告（276O）公布了ML-2、3和7研究的另一个汇总分析结果——Ribociclib+内分泌治疗用于HR+/HER2−晚期乳腺癌治疗患者的生活质量（QOL）评估。该项汇总分析研究共纳入ML-2（全部）、ML-3（初始内分泌治疗）和ML-7（Ribociclib或安慰剂+NASI治疗）中的1528例患者，其中Ribociclib组819例，安慰剂组709例。研究采用EORTCQLQ-C30问卷评价健康相关生命质量（HRQOL）和疼痛，线性效应模型评估疼痛和全球健康安全指数（GHS）较基线的变化。
TTD定义为从随机分组到证实有临床意义的恶化（即从基线起≥10%的变化）的时间。研究结果显示，Ribociclib联合内分泌治疗较单纯内分泌治疗推迟患者QLQ-C30全球健康状况评分（图1）、疼痛和情感功能的TTD。
图1 Ribociclib+内分泌治疗推迟患者QLQ-C30全球健康状况评分TTD
中位TTD结果显示，Ribociclib组患者的整体结果（包括GHS、疼痛和情感功能）较好，但风险比具有较宽的95%置信区间。两组患者GHS/QOL在治疗期间移植维持在基线水平。此外，未出现疾病进展（PD）的患者GHSTTD时间较长。Ribociclib组未PD/PD患者GHSTTD≥10%的时间为27.2个月对49.9个月（HR,2.72；95%CI, 2.10-3.52），安慰剂组为25.0个月对52.4个月（HR,2.12；95%CI, 1.56-2.89）（图2）。
图2 未PD/PD患者GHSTTD≥10%的时间对比
2020ESMO上公布的此项汇总分析结果证实，与安慰剂相比，Ribociclib治疗能够给患者带来生活质量的改善，这和MONALEESA-7研究得出的Ribociclib改善患者QOL结论相吻合。目前Ribociclib一线用于绝经前乳腺癌患者的临床获益量表（ESMO-MCBS）评分为最高评分5，用于绝经后二线治疗评分为4。
在2019年召开的第五届ESO-ESMO国际晚期乳腺癌共识大会（ABC5）上，CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的使用成为决策重点。ABC5共识会议中作出的重要推荐之一为：对所有HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者，都应该推荐使用CDK4/6抑制剂。这一联合方案相比于单纯内分泌治疗，可以显著延长PFS和OS，且患者的生活质量维持不变或得到改善。
Ribociclib能够给内分泌治疗耐药HR+/HER2−晚期乳腺癌患者带来生存获益
摘要号为329P的研究分析了ML-3和ML-7研究中内分泌治疗耐药的HR+/HER2−晚期乳腺癌患者采用Ribociclib+氟维司群治疗的疗效。该研究证实，ML-3和ML-7（NSAI队列）内分泌治疗耐药患者中，Ribociclib组患者较安慰剂组6个月PFS率更高（图3），在两项研究中，Ribociclib组中位PFS均是安慰剂组两倍以上（13.4个月对5.7个月；14.5个月对5.6个月）（图4）。此外，在ML-3和ML-7中，Ribociclib使内分泌治疗抵抗患者的死亡风险降低了30％和41％。该项分析证实，即使在临床上颇具“挑战性”的内分泌治疗耐药人群中，Ribociclib仍表现出令人惊喜的疗效。
图3 Ribociclib组患者较安慰剂组6个月PFS率更高
图4 Ribociclib组和安慰剂组中位PFS对比
降低剂量不影响Ribociclib的治疗获益
摘要号为331P的研究分析了ML-3和ML-7研究中的患者Ribociclib剂量减少（600mg/d减量至400mg/d；400mg/d减量至200mg/d）对患者OS获益的影响。该研究结果显示，Ribociclib剂量减少最常见的原因是粒细胞减少和粒细胞缺乏；减少和不减少剂量的患者的不良反应与总体人群中的一致。首次减少剂量的中位时间在ML-3和ML-7中分别为3.5个月和2.8个月。
更重要的结论是，在ML-3和ML-7研究中，无论剂量减少与否，OS获益都保持不变；无论相对剂量强度如何，Ribociclib都能获得一致的OS获益。此外，药代动力学暴露与OS之间未观察到明显的关系，表明药代动力学暴露和相关剂量降低对OS没有明显影响。
该研究证实，Ribociclib剂量降低未影响HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的OS获益，即起始接受600mg Ribociclib治疗的患者如因不良反应管理或其他原因而需要调整剂量，生存获益不会随之降低。
多角度证实Ribociclib+内分泌治疗的疗效优势
摘要号为330P的研究，通过MAIC法间接比较了Ribociclib+氟维司群和安慰剂+来曲唑用于HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的疗效。研究结论指出，相对于Palbociclib+来曲唑，Ribociclib+氟维司群用于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗能够给患者带来显著的OS获益，为今后此类患者的一线治疗方案选择提供了有力的循证证据支持。
该研究从ML-3研究中纳入接受Ribociclib+氟维司群治疗的患者分别为329例和178例，从P-1研究中纳入接受Palbociclib+来曲唑和安慰剂+来曲唑治疗的患者分别为84例和81例。校正前/后，Ribociclib+氟维司群组患者中位OS均显著高于Palbociclib+来曲唑组（P=0 .0116；P= 0.0033）；Ribociclib+氟维司群组患者在PFS上亦表现出数值上的优势。
摘要号为333P的CompLEEment试验亚组分析评估了Ribociclib+来曲唑用于HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的疗效。研究纳入了CompLEEment试验中4个特殊HR+、HER2-晚期乳腺癌亚组人群从Ribociclib联合内分泌治疗的获益。其中化疗经治组（PC）194例；ECOGPS=2组（ECOG2）112例；内脏转移+化疗经治组（VM+PC）146例；内脏转移+ECOGPS=2组（VM+ECOG2）77例。
研究结果显示：治疗最常见的不良反应是中性粒细胞减少（62.3%-74.7%）和恶心（33.5%-49.4%），不良反应导致的治疗中止率为11.6%-12.4%。PC组、ECOG2组、VM+PC组和VM+ECOG2组的中位疾病进展时间分别为18.4个月（13.2-21.3）、19.5（13.5-NE）个月、13.7（9.0-19.5）个月和18.8（11.0-24.5）个月。PC组患者的ORR和CBR分别为35.5%和62.4%；ECOG2组为33.8%和58.8%；VM+PC组为34.4%和60.7%；VM+VM+ECOG2组为37.3%和57.6%。
该研究结论指出，Ribociclib联合内分泌治疗在上述亚组中的安全性特征符合预期且可管理，因不良反应导致的停药率较低。总体而言，所有这些特殊临床关注亚组的患者（其临床特征通常在关键临床试验中被掩盖）从治疗中获得了有意义的临床获益，证实了Ribociclib在这些患者中的治疗价值。
专家点评
胡夕春教授
博士生导师，复旦大学附属肿瘤医院主任医师、复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任和药物临床试验机构常务副主任。上海抗癌协会乳腺癌专业委员会副主委、上海市疾病预防控制中心乳腺癌防治专业委员会副主委、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委兼秘书长、国家食品药品监督管理局审评中心审评专家、中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会常委等。
目前对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，各大指南均推荐内分泌治疗作为首选，而随着CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂等的问世，“内分泌＋”的最佳联合时代已经到来，改变了晚期HR+/HER2-乳腺癌的治疗格局。HR+/HER2-晚期乳腺癌的优化治疗也一直是临床关注的重点。
对于晚期乳腺癌患者，延长总生存期和提高生活质量都是非常重要的治疗目的。本次2020ESMO上公布的ML-2、3和7研究进一步证实了应用CDK4/6抑制剂Ribociclib+内分泌治疗不仅让患者活得更长也能让患者活得更好，这一结果具有重要的临床意义，给HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗带来更多希望。
内分泌耐药是乳腺癌治疗面临的困境之一，虽然大量的基础实验进行了多方探索，但真正能够逆转乳腺癌内分泌耐药的新药并不多见。从本次2020ESMO公布的研究结果进一步明确了联合CDK4/6抑制剂治疗可延长内分泌治疗的生存获益，这为逆转内分泌耐药提供了参考策略和研究思路，此外，Ribociclib在治疗过程中可以根据实际情况进行剂量调整，不影响其疗效。
总之，随着越来越多的临床研究结果公布，让我们看到了CDK4/6抑制剂联合不同内分泌治疗，尤其是联合氟维司群治疗时的疗效优势。期待未来有更多研究进一步报道CDK4/6抑制剂联合方案的OS结果，帮助我们进一步明确不同治疗方案之间的潜在疗效差异。也期待未来能有更多CDK4/6抑制剂联合方案对比化疗的OS结果，给医生的临床选择更多信息和信心，给我国乳腺癌患者带来更加切实的多方获益。
