徐书杭教授 分化型甲状腺癌术后甲状腺激素治疗 效果究竟如何？

近年来，随着甲状腺细针穿刺细胞学及超声技术广泛应用，分化型甲状腺癌（DTC）是近年来发病率增加最快的实体肿瘤之一，尤其是乳头状癌（PTC）。

目前，公认的 DTC 最佳治疗选择是以手术为主的综合性治疗。术后的内分泌治疗是临床上最常见的 DTC 辅助治疗手段之一，其目的一是外源性补充甲状腺激素，维持机体对甲状腺激素的生理需求；二是有效降低 DTC 术后的复发风险。促甲状腺激素（TSH）抑制治疗是 DTC 术后管理的重要一环。

那么，DTC 术后的甲状腺激素治疗的疗效究竟如何呢？

在 2020 年 CSCO 学术年会上，来自南京中医药大学附属中西医结合医院的徐书杭教授就该问题进行了解答。
 

 

TSH/TSH 受体与甲状腺癌的关系

 



在评估疗效之前，首先来看看 TSH/TSH 受体（TSHR）与 DTC 的关系。

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TSHR 的角色

 


当 TSH 与位于甲状腺滤泡细胞基底外侧膜表面的 TSHR 结合后，可发挥相应的生物学作用。TSHR 可耦联至 Gs 和 Gq 两种 G 蛋白，前者有助于 TSH 刺激碘摄取、甲状腺激素分泌、腺体生长与分化，后者是 TSH 通过刺激碘有机化合成甲状腺激素的限速步骤。

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TSH/TSH 受体是「罪魁祸首」吗？

 


目前，还难以肯定 TSH/TSHR 信号是甲状腺癌的启动因子还是促发因子，或者其在 DTC 发生发展中可能兼具双重作用。

多个临床研究已表明，TSH 水平增高与 DTC 的发病风险增加有关。动物实验表明，将 BRAFV600E 特异性敲入小鼠甲状腺内诱导 PTC 发生后，与 Tshr-/-小鼠杂交产生的子代却不会发生 PTC。这都说明，TSH/TSHR 信号通路在 DTC 发生发展中的必要性。

但最新发表的一份全基因组关联研究的荟萃分析从基因角度表明，低水平的 TSH 反而会增加甲状腺癌和甲状腺肿的发病风险。TSHR mRNA 的表达与甲状腺癌的分化程度呈正相关。甲状腺良性肿瘤中 TSHR mRNA 的表达最高，其次是分化良好的 PTC 与 FTC。不仅如此，上调 TSHR 反而可促进 PTC 细胞的凋亡，TSHR 可能有降低 PTC 远处转移的能力。
甲状腺癌术后进行激素治疗的疗效

 

01TSH 抑制可以显著改善复发率吗？


在 2015 年，美国甲状腺学会（ATA）指南推出了新的复发风险分层和动态风险分层系统，并主要依据这两个系统提出 TSH 抑制术后初治期和随访期长期的控制目标。

对复发高危和中危的患者，目前多认为术后 TSH 水平应分别抑制在 0.1 mU/L 和 0.5 mU/L 以下。但来自美国一项研究发现，DTC 中高危患者术后第 1.5 年、3 年和 5 年时的 TSH 抑制程度均与无进展生存（PFS）改善无关。

韩国的研究表明，复发低危 DTC 患者术后 TSH 水平与疾病短期内的复发无明显相关性，对长期预后的作用可能也有限。韩国 Asan 医院的一项研究中，纳入 400 多例腺叶切除术后的低危 DTC 患者，按照是否接受 TSH 抑制治疗分为两组，中位随访 8.6 年后发现，两组的无病生存率（DFS）、治疗反应良好和结构不完全反应的比例相近，统计学上并无差异。

02TSH 水平到底应该如何管理？

 

  • 对于复发中高危患者

术后启动 TSH 抑制初始治疗后，若动态评估提示治疗反应良好，可将 TSH 放宽至 0.5-2.0 mU/L；若存在生化不完全反应或不确定反应，高危患者 TSH 水平仍应控制在 0.1 mU/L 以下，中危患者控制在 0.1-0.5 mU/L。

  • 对于复发风险较低的患者

TSH 的控制目标可能并非要求低于 2.0 mU/L。此时，甲状腺激素治疗重在甲状腺激素替代治疗，而非 TSH 抑制。可根据术前 TSH 水平，酌情甲状腺激素补充治疗。对于部分术前 TSH 水平较低者（<1.7-1.95 mU/L）术后甚至可尝试停止甲状腺激素治疗。当然，此时一定要密切随访患者的 TSH 水平，以避免延误甲减的诊治。
 

 

TSH 抑制的不良反应与防治



当 TSH 长期抑制在正常范围以下或处于正常低值时，可能会对骨骼和心血管系统等造成不良影响。在临床上应及时评估 TSH 抑制的不良反应，并权衡该治疗带来的获益与风险。

  • 对需要将 TSH 抑制到低于 TSH 正常参考范围下限的 DTC 患者（特别是绝经后妇女），评估治疗前基础骨矿化状态并定期监测血清钙/磷、24 小时尿钙/磷、骨转换生化标志物和骨密度测定。

  •  对需要将 TSH 抑制到低于正常参考范下限的患者，治疗前需评估基础心脏情况，必要时可使用 &β; 受体阻滞剂预防。有心脏基础疾病或心血管事件高危因素者应针对性的给予地高辛，血管紧张素转化酶抑制剂和其它心血管药物治疗，并适当放宽 TSH 抑制治疗的目标。

简单来说就是，该治疗就治疗，该预防就预防。
 

 

 

写在最后：

 

  • TSH/TSHR 可能是甲状腺癌发生的必要条件，但可能并非甲状腺癌发生的起始条件。TSH/TSHR 信号与 DTC 之间的关系还需进一步探究。

  • DTC 患者术后的甲状腺激素治疗分为初治期和随访期长期两个阶段，前者依据术后复发风险分层系统，后者依据动态风险分层系统和副作用风险，确定外源性甲状腺激素补充剂量，并实时调整 TSH 控制水平。

  • 对于中高危 DTC 患者，仍选择给予外源性甲状腺激素，抑制 TSH 水平在相应范围内；低危 DTC 患者，术后可能无需 TSH 抑制，部分患者可予甲状腺激素补充治疗，以防止甲减的发生，同时结合术前 TSH 水平，判断是否可尝试尽早停药。

  • 对于存在骨骼、心血管等健康风险因素或伴发其他疾病的患者，应权衡治疗带来的利弊，防治不良事件。