肺癌领域MET-TKI研究进展喜人 光芒外露持续闪耀肺外各大癌种
2020年当之无愧为MET通路研究进展大热的一年，中国原创高选择性MET抑制剂亮相国际舞台捷报频传，MET通路在非小细胞肺癌领域迎来了分子特征、检测和治疗等全方位的研究进展，更在肾癌、前列腺癌、胆道系统肿瘤、胃癌、卵巢癌中显示出极具潜力的治疗前景。【肿瘤资讯】为您细数这些瘤种中的MET故事。
MET影响乳头状肾细胞癌预后，MET抑制剂优于标准治疗
SAVOIR: A phase III study of savolitinib versus sunitinib in pts with MET-driven papillary renal cell carcinoma（PRCC）（2020 ASCO 摘要号：5002）
乳头状肾细胞癌（PRCC）是最常见的非透明肾细胞癌类型，约占肾恶性肿瘤的10%~15%。部分PRCC为MET驱动，在之前的单臂Ⅱ期研究中，高选择性的MET抑制剂赛沃替尼在MET驱动的PRCC中具有抗肿瘤活性。今年美国临床肿瘤年会（ASCO）公布了Ⅲ期SAVOIR研究结果，进一步评估赛沃替尼对比舒尼替尼标准治疗在MET驱动PRCC中的疗效。
图1. SAVOIR研究设计
在这项开放标签的随机研究中，中心证实为MET驱动[MET或肝细胞生长因子（HGF）扩增，7号染色体增加（多倍体）和/或MET激酶区突变]的初治或经治转移性PRCC患者，随机接受赛沃替尼600mg QD（体重＜50kg的患者使用400mg QD）或舒尼替尼50mg QD，连续服药4周，停药2周。主要终点是孤立委员会评估的无进展生存（PFS），次要终点包括总生存时间（OS）、客观缓解率（ORR）、安全性和耐受性。研究计划入组180名患者，数据截止时（2019.8.19）仅随机化入组了60名患者（赛沃替尼组n=33；舒尼替尼组n=27）。大部分患者具有7号染色体增加（赛沃替尼组91%；舒尼替尼组96%）。
和舒尼替尼组相比，赛沃替尼组的PFS、OS和ORR在数值上都有所改善：赛沃替尼组和舒尼替尼组的PFS分别为7.0个月 vs 5.6个月（HR=0.71，P=0.313）；OS分别为未估算 vs 13.2个月（HR=0.51，P=0.110）；ORR分别为27%（9/33） vs 7%（2/27），6个月的疾病控制率（DCR）分别是48% vs 37%，12个月的DCR分别是30% vs 22%。
图2. SAVOIR研究中，赛沃替尼组和舒尼替尼组的PFS、OS
安全性方面，两组的治疗相关不良事件（AE）发生率分别为67%和93%，治疗相关严重不良事件发生率为12%和15%。停药后，赛沃替尼组36%的患者和舒尼替尼组19%的患者接受了后续的抗肿瘤治疗。
虽然患者数量和随访时间有限，但是赛沃替尼显示出令人鼓舞的疗效，而且和舒尼替尼相比，安全性改善明显。
MET status and treatment outcomes in papillary renal cell carcinoma（PRCC）: Pooled analysis of historical data（2020 ASCO 摘要号：e19321）
PRCC中，可以用来指导靶向治疗的分子标志物数据有限。目前进展期/转移性PRCC患者的治疗药物主要包括批准用于透明肾细胞癌的药物，如舒尼替尼或依维莫司，但是它们在PRCC中的活性有限。部分PRCC为MET驱动，而且可能和预后相关。为明确MET活化在进展期/转移性PRCC中的作用，研究探索了接受靶向治疗的进展期/转移性PRCC患者的MET状态以及对临床结局的影响。
这项大型全球回顾性观察研究纳入了经治的局部进展/转移性PRCC患者，通过二代测序（NGS）方法回顾性分析存档标本的MET状态。MET驱动疾病定义为MET和/或HGF扩增，7号染色体增加（＞30%的肿瘤组织）和/或MET激酶域突变。研究目标包括不同MET状态下的PFS、至治疗失败时间（TTF）和OS。
305/308名患者接受了一线治疗，舒尼替尼是最常用的一线治疗药物（68%）。214名（69%）患者接受了二线治疗，依维莫司最为常用（20%）。179名获得NGS结果的患者中，38%为MET驱动，49%为MET非依赖，13%为7号染色体倍性不能评估。各组的基线人群特征大致平衡。舒尼替尼治疗的患者中，MET驱动PRCC患者比MET非依赖PRCC患者的PFS和TTF在数值上更长，PFS分别是9.2月 vs 5.7月（HR=0.67），TTF分别是6.2个月 vs 5.6个月（HR=0.79），但是OS类似，分别是17.1个月 vs 13.9个月（HR=1.09）。依维莫司治疗的患者中，各MET状态组的PFS和TTF类似，但是样本量很小。
表1
进展/转移性PRCC的MET异常很常见，MET异常或可影响PFS和TTF，需要为MET驱动PRCC寻找更合适的治疗药物。
胆道系统肿瘤存在MET异常，MET抑制剂现潜力
The landscape of MET mutations in Chinese biliary tract cancers（2020 ASCO 摘要号：e16652）
胆道系统肿瘤（Biliary Tract Cancers, BTC）通常预后不良，治疗选择有限。多种肿瘤中都存在MET改变，提示对MET抑制剂敏感。据西方国家报道，肝内胆管癌（ICC）的MET异常发生率是2%~7%，肝外胆管癌（ECC）的MET异常发生率是3.7%，但是MET在中国BTC患者中的特征还不清楚。
使用包含450个基因的NGS方法检测926名中国BTC患者的福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织以及配对血样，分析单核苷酸变异（SNV）、短和长插入/缺失（Indels）、拷贝数变异和基因重排/融合等基因组改变。检测由美国病理学家协会（CAP）和美国临床实验室改进法案修正案（CLIA）认证的实验室进行。
BTC患者的MET突变发生率为4.1%，其中ICC是5.3%，肝门胆管癌（HCCA）是3.4%，ECC是3.0%，胆囊癌（GBCA）是2.6%。基因扩增是BTC中最常见的MET突变类型（2.6%），比基因融合/重排（1.1%）和SNV（0.9%）发生率更高，此外，还检测到了新型MET融合伴侣TNS3、TRIM4，以及MET 14外显子跳跃突变。有或无MET改变的患者，其肿瘤突变负荷（TMB）无差异（平均TMB：6.5muts/Mb vs 5.6muts/Mb，P=0.213）。一名具有MET基因扩增的进展期ICC患者（一般状况评分[PS]3）接受了克唑替尼作为一线治疗，4个月后，患者达到CR而且没有明显不良反应。
该研究是目前已知的最大BTC队列，也是第一个报道中国患者MET异常情况的研究。MET突变发生于4.5%的BTC患者，MET抑制剂可能是BTC患者潜在的治疗选择。基因扩增、SNV和基因融合等所有类型的MET突变都可以在BTC患者中检测到，证明NGS可能是一种有效的检测MET异常的工具。总的说来，MET是BTC有希望的治疗靶点，检测MET异常对于预测靶向治疗的敏感性而言，非常重要也非常必要。
MET抑制剂可显著抑制MET扩增胃癌细胞生长
Tepotinib inhibits the epithelial-mesenchymal transition and tumor growth of gastric cancers via increasing GSK3&β;, ECAD, MUC5AC, and MUC6（2020 ASCO 摘要号：e16562）
黏蛋白的异常表达可以促进上皮间质转化（EMT），进而导致肿瘤生成。肿瘤生成相关通路包括c-MET和&β;-catenin相关黏蛋白。今年ASCO公布一项基础研究，探索了人胃癌（GC）细胞系中MET、MUC5AC、MUC5B和MUC6 EMT信号通路的表达特征，并进一步明确了这些细胞系对Tepotinib敏感性的差异。
研究评估了GC细胞系中Tepotinib的抗肿瘤活性。通过MTS、流式细胞术、蛋白质印记实验和荧光定量PCR（qRT-PCR）方法，分析Tepotinib对于细胞活力（IC50）、凋亡细胞死亡、EMT、c-MET和&β;-catenin信号通路的作用。
Tepotinib对于c-MET扩增的SNU620、MKN45、KATO Ⅲ细胞具有剂量依赖性生长抑制作用，并可以诱导凋亡，但是Tepotinib对于c-MET降低的MKN28和AGS细胞没有治疗作用。Tepotinib还可以显著降低SNU620和MKN45细胞的磷酸化c-MET、总体c-MET、磷酸化ERK、总体ERK、&β;-catenin和c-Myc蛋白水平。相反的，药物对于KATO Ⅲ细胞活性较低。Tepotinib显著降低MET表达GC细胞中的MMP7、COX-2、WNT1、MUC5B和c-Myc等EMT促进基因的表达，增加GSK3&β;和ECAD等MUC5AC、MUC6 EMT抑制基因的表达。在小鼠移植物模型中，Tepotinib 10mg/kg/d每日口服治疗组的小鼠肿瘤体积显著缩小，而且组织学上，Tepotinib比对照组诱导更多的坏死。
数据表明Tepotinib可能对c-MET扩增GC具有治疗作用，需要临床研究来证实这种治疗作用。
使用c-MET和泛HER抑制剂靶向联合治疗，对c-Met和ErbB高活性卵巢癌可能有效
Test identifies ovarian cancer patients with hyperactive c-Met and ErbB signaling tumors who may benefit from c-Met and pan-HER combination therapy（2020 ASCO 摘要号：e18038）
卵巢癌患者中还没发现存在具有临床意义的ErbB基因变异，因此，检测ErbB通路活性而非基因变异，也许有助于发现能从ErbB靶向治疗中获益的患者。之前发现20%~25%的HER2阴性乳腺癌患者通过CELx信号功能检测发现了ErbB和c-MET通路活性失调。今年ASCO报道一项CELx检测卵巢癌细胞的研究，旨在确定ErbB或c-MET通路失调是否和卵巢癌发病相关。这项基础研究的目的是：1）明确卵巢癌患者肿瘤细胞和肿瘤细胞系的c-MET和ErbB家族信号通路活性；2）在卵巢癌移植物模型中体内评估泛HER和c-MET抑制剂的疗效。
体外研究部分，培养15名卵巢癌患者的新鲜肿瘤标本和12个卵巢癌细胞系的细胞，使用xCELLigence阻抗生物传感器检测活体细胞对于ErbB和c-MET激动剂（NRG1b，EGF或HGF）±拮抗剂[2C4（一种HER2二聚化抑制剂）或c-MET激酶抑制剂Tepotinib]的反应。信号活性高于研究建立的阈值，则为EGFR、HER2和c-MET信号通路活性异常。移植物研究中，使用CELx检查发现具有HER2、EGFR和c-MET信号通路异常的卵巢癌细胞系OVCAR-4。40只NSG雌鼠每只注射200万个肿瘤细胞，小鼠随机进入对照组或接受来那替尼、Tepotinib，或来那替尼联合Tepotinib治疗16天。
患者细胞和细胞系样本进行CELx体外检测，发现4/27（15%；95%CI 6%-32%）具有高活性的HER2和c-MET信号通路。移植物模型研究中，Tepotinib+来那替尼治疗组的小鼠肿瘤体积比对照组缩小40%，而对照组和Tepotinib组或来那替尼组的肿瘤体积没有显著差异。
这些结果表明，卵巢癌患者中有部分存在异常ErbB和c-MET信号通路活性，可能对ErbB和c-MET抑制剂联合治疗有反应。有必要进行临床研究来评估联合c-MET和泛HER抑制剂对于此类患者的疗效。
随着检测技术的普及和各癌种基因图谱的破译，MET靶点也有望成为一个“泛瘤种”标志物，为肾癌、前列腺癌、胆道系统肿瘤、胃癌、卵巢癌等肿瘤的治疗带来突破。相关临床试验已在逐步开展，相信MET抑制剂将为此类治疗选择有限的患者带来更多希望。
