连接压力-失眠-免疫的神经元

压力就像一把屠宰睡眠的利刃，在多少个夜黑风高的夜晚奋明目张胆的“割走”睡眠，引起失眠。因此压力可能影响到觉醒到睡眠状态之间的快速转换。目前研究表明蓝斑去甲肾上腺素神经元、腹侧被盖区（VTA）的多巴胺能神经元、基底前脑的胆碱能神经元、降钙素神经元（hypocretin，Hcrt）等神经环路参与觉醒转换到睡眠状态。

另一方面，慢性压力会引起炎症反应：胸腺退化、T细胞凋亡并抑制粒细胞和巨噬细胞向炎症性部位的迁移。

2020年9月9日斯坦福大学医学院精神病学与行为科学系Luis de Lecea研究团队在Science子刊发表文章揭示引发失眠的关键神经元：该神经元将压力和免疫系统变化联系在一起，从而削弱了对多种威胁的防御能力。

研究人员选择下丘脑室旁核（PVN）和下丘脑外侧（LH）作为目标脑区，这是因为PVN脑区与慢性压力、睡眠密切相关，而LH脑区与觉醒密切相关。

他们利用动物慢性束缚应激模型模拟出人类压力状态，在免疫荧光实验中发现慢性应激后PVN脑区和LH脑区神经元大量被激活。然而PVN由分泌促肾上腺皮质激素释放激素神经元（CRH），精氨酸加压素（AVP）和催产素（OXT）等神经元构成。通过工具小鼠进一步发现慢性应激特异性激活PVN脑区CRH能神经元（以下简称PVN-CRH神经元）和LH脑区Hcrt能神经元（以下简称LH-Hcrt神经元）。

通过病毒示踪发现PVN脑区与LH脑区Hcrt能神经元进行单突触连接的主要是CRH能神经元。那么哪类神经元参与到觉醒-睡眠转换过程中？研究人员利用钙成像光纤记录系统发现在自然状态下觉醒-睡眠转换过程中PVN-CRH神经元钙离子浓度变化较小，而LH-Hcrt神经元在此过程中钙离子浓度变化显著。但这并不表明PVN-CRH神经元对睡眠觉醒没影响。

研究人员进一步通过光遗传激活LH脑区投射到PVN-CRH神经元的环路后，可促进小鼠的觉醒时间，也称之为失眠状态。而在特异性激活LH-Hcrt神经元投射到PVN-CRH后引起的觉醒时间更长一些。此外，即使在没有应激的情况下，激活这条神经环路也可以引起失眠。然而在阻断CRH信号通路后并不能促进小鼠的觉醒时间，这就进一步说明PVN-CRH尽管不直接参与睡眠的调控，但可能通过下游信号调控失眠。

急性束缚应激后小鼠进入非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠时期的时间延长，也就是引起了失眠。但随后他们利用病毒工具特异性沉默急性应激后小鼠LH-Hcrt神经元或PVN-CRH后，小鼠进入非快速眼动睡眠时期的时间减少，也就是说通过基因手段干扰LH-Hcrt神经元和PVN-CRH之间的连接后，即使在应激状态下，也能够使它们快速安然入睡。

另一方面，研究人员利用单细胞测序技术发现在激活PVN-CRH后可引起树突状细胞、T细胞、B细胞、自然杀伤细胞的数量减少，表现出明显的免疫抑制作用。这种免疫抑制作用是通过降低上述免疫细胞pSTAT6（转录激活因子）水平引起的。

总的来说，本文揭示了LH-Hcrt神经元投射到PVN-CRH的局部神经环路可能是压力引起失眠的神经环路机制，或成为有效治疗失眠靶点。

参考文献：
1.Li et al., Sci. Adv. 2020; 6 : eabc2590，Hypothalamic circuitry underlying stress-induced insomnia and peripheral immunosuppression