Checkmate-649研究解读 枝枝相纠结 叶叶竞飘扬

基于Keynote-059队列2的小样本探索、Attraction-4的II期结果，加上其他瘤种化疗联合免疫的良好数据，晚期胃癌一线化疗联合免疫治疗被寄予了厚望。但是2019年ASCO公布的Keynote-062却给了大家一个大大的意外，不仅仅是整体上化疗联合免疫对比化疗没有优势，而且在部分人群中化疗联合免疫反而更差。在Keynote-062之后，化疗联合免疫到底何去何从，一直是热议的话题。

在2020年5月14日，小野制药首先公布了Attraction-4 part2（III期）的结果，化疗（卡培他滨/替吉奥+奥沙利铂）联合纳武利尤单抗对比单纯化疗，无疾病进展期（PFS）阳性。继而，百时美施贵宝2020年8月11日宣布Checkmate-649旨在评估与单独化疗（XELOX或FOLFOX）相比，纳武利尤单抗联合化疗用于PD-L1联合阳性评分CPS≥5的转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的一线治疗效果的关键III期临床研究，达到总生存期（OS）和PFS主要研究终点。

在EMSO上刚公布的Checkmate-649具体结果中显示，其主要研究终点在PD-L1 CPS≥5人群中，纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗的OS分别为14.4m vs 11.1m；HR=0.71，95%CI：0.59～0.86。而在PD-L1 CPS≥1（14.0m vs 11.3m；HR=0.77，95%CI：0.64～0.92）和整体人群（13.8m vs 11.6m；HR=0.80，95%CI：0.68～0.94）的亚组中，OS也有显著的统计学差异。同样，在全人群（7.7m vs 6.9m; HR=0.77, 95%CI: 0.68-0.87）、PD-L1 CPS≥1（7.5m vs 6.9m; HR=0.74, 95%CI: 0.65-0.85）和PD-L1 CPS≥5（7.7m vs 6.0m; HR=0.68, 95%CI: 0.56-0.81）的人群中纳武利尤单抗联合化疗对比化疗的PFS也达到了预设的终点。在PD-L1 CPS≥5的亚组中联合免疫治疗组的ORR达到60%，而单纯化疗组的ORR为45%，两组的DOR分别为9.5个月和7.0个月。在安全性方面，联合化疗组和单纯化疗组的任何级别的不良反应发生率分别为94%和89%，3～4级不良反应发生率分别为59%和45%。

在Attraction-4中，纳武利尤单抗联合化疗的PFS显著优于化疗（HR=0.68; 98.51%CI：0.51-0.90; P=0.0007；中位PFS：10.5m vs. 8.3 m），但二者的OS相近（HR=0.90; 95%CI：0.75-1.08; P=0.257；中位OS：17.5m vs. 17.2 m）。纳武利尤单抗联合化疗ORR显著高于化疗组（57.5% vs. 47.8%；P=0.0088）。在不良反应方面，3～5级的不良反应发生率纳武利尤单抗联合化疗高于化疗组（57.9% vs 49.2%）。Attraction-4是一个全人群的研究，没有分子标志物的选择。

目前晚期胃癌一线化疗联合PD-1单抗已有三个III期临床研究公布了结果，结果也不尽相同。今年ESMO公布的Checkmate-649和Attraction-4应该会得到认可，改变目前晚期胃癌的一线治疗临床实践。在三个临床研究中，一致的是ORR均有所提高；不良反应在化疗联合免疫中有所增高，但可控；入组人群，Attraction-4约95%为日韩患者，而Keynote-062和Checkmate-649亚洲占比均为24%。亚洲人群均优于整体人群。但是事物的发展都是螺旋上升的一个过程，其中也存在了新的问题。

表：三个研究数据的比较

第一，确立纳武利尤单抗联合化疗在晚期胃癌PD-L1 CPS≥5一线治疗中的地位。既往已有多个PD-1/PD-L1单抗联合化疗在晚期胃癌一线中的探索，初步数据提示了其良好的有效率和在延长OS上的优势。在Keynote-062折戟沉沙后，Checkmate-649在PD-L1表达阳性（CPS≥5）的患者中验证了纳武利尤单抗联合化疗在延长PFS和OS的作用，在CPS≥1和全人群中也看到了统计学差异。但是，是不是所有的人群均适合在晚期胃癌一线使用免疫联合化疗还需要商榷。在日本、韩国和中国台湾开展的Attraction-4中，也验证了纳武利尤单抗联合化疗在延长PFS中的作用，达到了其主要研究终点之一。不得不说的是，CheckMate-649在基于Attarction-4第一部分的结果、Checkmate-032的结果和基于对PD-L1 CPS≥5人群的调整，多次调整了研究方案，达到了史前晚期胃癌临床研究中最大的样本量。因此，在临床研究设计和执行过程中，基于新的结果调整和坚守至关重要。除了疗效，不良反应也是在临床实践中非常关注的问题。在Checkmate-649和Attarction-4中，化疗联合纳武利尤单抗不良反应发生率有所增高，但是3～4度的治疗相关的不良反应可控，也没有其他的安全性问题。

第二，三个III期研究结果的不一致的可能原因仍迷雾重重。在Keynote-062后，对于其阴性结果有过多种的解释和猜测，包括联合治疗方案、分子标志物的筛选、地区差异、种族差异、统计学设计以及不同PD-1单抗之间的差异等等。从目前三个研究的数据来看，Checkmate-649和Attraction-4和Keynote-062不同的是，联合化疗为奥沙利铂而非顺铂。但是个人认为这个解释未必能解释的通，因为在非小细胞肺癌、小细胞肺癌和今年ESMO公布的Keynote-590，联合的均为顺铂为主的化疗方案。分子标志物上，Attraction-4为全人群，Checkmate-649也是全人群有效但CPS越高获益越多，而Keynote-062在区分了PD-L1 CPS大于1和大于10之后，均未看到明确的差异。在地区和种族上，Attraction-4对照组的PFS和OS均非常长，超过既往化疗的研究数据。而在Checkmate-649的亚组分析中，亚洲稍好但相对有限。而且，Checkmate-649和Attraction-4同步开展，虽然Checkmate-649和Keynote-062均为24%的亚洲占比，但是Checkmate-649入了更多的中国人群，这也是在后续值得进一步研究的问题。在Attraction-4中，PFS阳性OS阴性的可能原因是二线治疗的比例更高，且后线再次使用了免疫治疗的概率也更高。

第三，生物标志物在晚期胃癌免疫治疗中的地位仍需探索。从Checkmate-649来看，虽然全人群统计学上均有差异，但是仍然看到了PD-L1 CPS越高的人群中，获益可能更大（HR分别为0.80（全人群）、0.77（PD-L1 CPS大于1）、0.71（PD-L1 CPS大于5））。在Checkmate-649中PD-L1 CPS（28-8）大于5占比高，占60.4%；而这个相当于Keynote-062中PD-L1 CPS（22C3）大于1的比例。虽然二者选择了不同的抗体，但是在肺癌的BLUEPRINT计划中，两个抗体的的一致性则较好。在Checkmate-649亚组中，MSI-H仍然显示了最佳的疗效。与Keynote-062类似，MSI-H的化疗疗效不佳，但是单药免疫治疗还是联合化疗仍需要进一步探索。从既往多个研究来看，胃癌免疫治疗有效的分子标志物基本在MSI-H、PD-L1高表达、高TMB和EBV阳性的患者中。这些患者一线治疗如何抉择，仍然需要进一步探索。虽然因为不良反应的问题，Checkmate-649中的纳武利尤单抗和伊匹木单抗组提前终止了入组，本次会议尚未披露其疗效和生存数据，但是基于既往双免联合在非小细胞肺癌和肝癌等中的数据，其疗效数据仍然值得期待，特别是在长期生存中的作用。该数据可以进一步印证在Keynote-062中去化疗后免疫治疗的作用地位，特别是在选择人群中的作用，为免疫治疗在晚期胃癌一线中的作用提供数据。

第四，如何优化免疫治疗联合和使用顺序，达到最佳疗效。在Checkmate-649中，两组人群OS的数据上，在一线化疗中加用纳武利尤单抗取得的生存获益似乎还不是足够明显，仍有继续提升的空间。在Keynote-062中，PD-L1 CPS≥1和CPS≥10人群中，单药帕博利珠单抗的DOR分别为13.7个月和19.3个月。今年ASCO对Keynote-061的分析中，PD-L1 CPS≥1、≥5和≥10的DOR分别为19.1个月、32.7个月和未达到。而在Checkmate-649中，PD-L1 CPS≥5的化疗联合免疫DOR为9.5个月，化疗则为7.0个月。再回顾Keynote-062的数据，帕博利珠单抗单药PD-L1 CPS≥1和≥10的DOR分别为13.7个月和19.3个月，化疗均为6.8个月；而帕博利珠单抗联合化疗的DOR则仅为6.8个月和8.3个月。这也提示了化疗联合免疫有可能在免疫单药获益的人群中降低了获益持续的时间。在Attraction-4中，二线治疗比例最高，可能是PFS延长并没有转化为OS延长的原因。因此，如何在临床中排兵布阵，优化免疫治疗药物和化疗药物非常重要。已有研究提示在免疫治疗后使用抗血管生成药物有可能进一步增强后续治疗的疗效。而在欧美和日本，二线紫杉醇联合雷莫芦单抗（VEGFR2抗体）是一线氟尿嘧啶和铂类耐药的标准二线治疗。因此在晚期胃癌有限的药物组合中，如何做到优化药物治疗的联合和使用的顺序仍然值得在后续研究中探索。

随着Checkmate-649和Attraction-4的结果公布，后续免疫治疗在胃癌中的临床实践应用一定发生非常明显的变化。在胃癌中免疫治疗后续的研究方向也将会发生很显著的变化。

第一，免疫治疗的不断前移。各个研究均提示化疗联合免疫治疗有效率明显提升，因此化疗联合免疫治疗在围手术期中的作用需要在研究中证实；包含胃食管结合部的术后辅助治疗的Checkmate-577也已经提示了纳武利尤单抗在辅助治疗中的作用和地位；

第二，基于分子标志物的分层治疗策略。特别是在免疫治疗明确的微卫星不稳定患者，PD-L1 CPS高表达的患者，高TMB等的患者中是否需要考虑使用单药免疫治疗；

第三，免疫治疗耐药后的问题。各个研究均在后线再使用了免疫治疗，在Attraction-4中高达12%。而免疫治疗和化疗的作用机制完全不同，如何改变肿瘤微环境，克服耐药是后续晚期胃癌免疫治疗的研究重点。