二甲双胍又出抗癌奇招！ 激活肿瘤微环境抗癌活性！

半分钟读全文

• 全球第一个应用二甲双胍治疗食管鳞癌的临床试验数据结果出炉；

• 二甲双胍可能通过改善肿瘤病灶内的免疫微环境（TIME）而使食管鳞状细胞癌（ESCC）患者获益；

• 该结果为临床开展二甲双胍联用免疫检查点抑制剂治疗提供了新的思路和可能。

8月4日，美国癌症学会杂志《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research）发表了一项由中国汕头大学、暨南大学和美国MD安德森癌症中心等机构的研究人员完成的II期临床研究的结果，这是全球第一个应用二甲双胍治疗食管鳞癌的临床试验数据。

这项II期研究的结果显示，降糖药二甲双胍可能通过改善肿瘤病灶内的免疫微环境（TIME）而使食管鳞状细胞癌（ESCC）患者获益。

TIME对免疫检查点抑制剂治疗反应具有重要的影响。具体来说，“冷”TIME预示着不良预后，如果能激活，使“冷”转“热”，就有可能改善预后。

研究方法

从2014年9月至2016年9月，研究人员从汕头大学医学院附属肿瘤医院招募了128位病理诊断为食管鳞癌的患者，随机分配到二甲双胍组和安慰剂对照组。从确诊到手术，有46位患者每天服用250mg的二甲双胍；对照组42位患者每天服用安慰剂。最终每组都有38位患者的数据可分析评估，两组患者的平均服药时间分别是10.05天和10.34天。

研究人员分析了治疗前后的食管鳞癌肿瘤样本，以评估二甲双胍的直接抗癌活性和对TIME的影响。

随后，研究人员用致癌物诱发的ESCC小鼠模型，给予短期（1周）或长期（12周）低剂量二甲双胍（50mg/kg/day）治疗，对上述临床试验结果进行了更深入的研究。

研究结果

二甲双胍和安慰剂对两组患者的空腹血糖没有影响。

研究人员分析了术后获取的肿瘤标本发现，和安慰剂组相比，低剂量二甲双胍并没有影响ESCC肿瘤的形态学，以及细胞的增殖或者凋亡。

然而免疫染色后发现，二甲双胍将TIME改变为“浸润性炎性”状态，提高了浸润性CD8+细胞毒性T淋巴细胞和CD20+B淋巴细胞的数量。而安慰剂组没有这个现象。

此外，对比了治疗前后以及不同的两组，虽然巨噬细胞总浸润没有变化，但是二甲双胍组的肿瘤抑制性巨噬细胞（CD11c+）显著增加，肿瘤促进性巨噬细胞（CD163+）有所减少。二甲双胍在体外增强了巨噬细胞介导的ESCC细胞吞噬作用。

在ESCC小鼠模型中，短期二甲双胍治疗以与人类相似的方式改变TIME，而长期治疗进一步将TIME转变为活跃状态（比如：CD4+FoxP3+Tregs减少），并抑制了ESCC的生长。

ESCC小鼠模型中，服用二甲双胍短期和长期，TIME的变化

对于二甲双胍究竟是如何激活了肿瘤的免疫微环境，研究人员也做了研究。他们发现，在人类和小鼠中，低剂量二甲双胍均可触发AMPK活化，抑制STAT3活化，进而改变免疫细胞中效应细胞因子（即TNF-&α;，IFN-&γ;，IL-10）的产生，最终实现了TIME的逆转。

洋葱总结

在癌症的生长过程中，肿瘤会导致TIME处于抑制的状态，以促进肿瘤的生长。科学家将TIME分成三种：活跃型（A-TIME），平衡型（E-TIME），和抑制型（S-TIME）。从临床结果来看，与抑制型患者相比，活跃型和平衡型患者的预后更好。因此，如果能将抑制型的TIME向平衡性或活跃性转化，或许将有望改善癌症免疫治疗的结果。

在这项研究中，二甲双胍治疗组的患者中有45%在治疗后TIME往积极的方向发展，而安慰剂对照组这一比例只有8%。在食管鳞癌小鼠模型上结果也一样，二甲双胍治疗组60%的肿瘤处于免疫活跃型，而对照组只有10%。可见低剂量二甲双胍有将抑制型的TIME向平衡性或活跃性转化的能力。

 治疗前（内圈）后（外圈）TIME的变化

这项研究提示，低剂量二甲双胍在安全用药的前提下，可修饰TIME，使之更利于发挥免疫检查点抑制剂的效果，为临床开展二甲双胍联用免疫检查点抑制剂治疗提供了新的思路和可能，期待更深入的研究！

参考文献

[1]https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2020/08/04/1078-0432.CCR-20-0113

[2]https://mp.weixin.qq.com/s/PQpQrv58eHxe5G7HxhWzeg

[3]http://news.pharmnet.com.cn/news/2020/08/14/543936.html

[4]https://www.drugtimes.cn/2020/08/26/226b86840a/

[5]http://news.sciencenet.cn/htmlnews/2020/7/443331.shtm