卢铀教授、黄媚娟教授：免疫治疗时代下小细胞肺癌的全程管理

肺癌是我国发病率和死亡率均排名第一位的恶性肿瘤。其中，小细胞肺癌因具有侵袭性强、增殖迅速、预后极差等特点，一直以来被看作肺癌领域的“硬茬”。2020年8月4日，小细胞肺癌门诊在四川大学华西医院本部以及温江院区同步正式开诊，作为全国首家专门针对小细胞肺癌患者的专科门诊，“小肺门诊”旨在整合医院自身及周边医院的优质诊疗资源，同时覆盖华西医院温江院区的广大患者，帮助小细胞肺癌患者得到更加规范化、个体化的治疗，进一步提高患者的生存获益。在此背景下，医脉通有幸邀请到华西医院胸部肿瘤科的卢铀教授和黄媚娟教授接受采访，与国内肺癌诊疗领域的专业人士和广大患者分享华西医院全程管理的经验及小细胞肺癌临床诊疗情况等问题。

专家简介

卢铀
教授，博士生导师
四川大学华西医院胸部肿瘤科主任兼临床细胞治疗研究室主任
国家食品药品监督管理总局药物审评咨询专家委员会委员
中国人类遗传资源管理评审专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员
中国初级卫生保健基金会肺癌专业委员会副主任委员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会委员免疫放疗学组副组长
American Society of Gene & Cell Therapy（ASGCT） - Cancer Gene & Cell Therapy Committee委员
四川省突出贡献专家
四川省卫健委首席专家
四川省肿瘤学会理事长
四川省医师协会肿瘤医师专科委员会会长
四川省医学会第七届放射肿瘤专委会主任委员

黄媚娟
肿瘤学教授，博士，博导
四川大学华西医院胸部肿瘤科副主任
四川省肿瘤学会副理事长
四川省肿瘤学会肺癌专委会主任委员
四川省国际医学交流促进会MDT专委会副主任委员
四川省预防医学会肿瘤营养与防治专委会副主任委员
中国医药生物技术协会纳米技术分会常务委员
CSCO 中青年委员会委员
CSCO 非小细胞肺癌专委会委员
IASLC（国际肺癌协作组）成员
AACR（美国癌症研究学会）会员
国家自然基金评审专家
科技部评审专家

医脉通：小细胞肺癌是肺部恶性肿瘤中较为“小众”的一个群体，请您谈一谈目前小细胞肺癌的诊疗现状与难点？

卢铀教授： 小细胞肺癌恶性程度较高、生物学行为恶劣、疾病进展迅速，因此其死亡率居高不下。目前，小细胞肺癌一线治疗方案的有效率可达70%~80%，但在小细胞肺癌中存在约30%的复合型小细胞肺癌，此类患者对于一线标准化疗方案的敏感度不高，治疗后往往出现疾病稳定乃至进展。并且，一旦一线治疗疾病进展后，临床缺乏有效的二线及后线治疗方案。在过去的30年中，研究者尝试将靶向治疗、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗血管生成和其他化疗药物用于小细胞肺癌的二线及后线治疗，但是疗效都不尽如人意，这和小细胞肺癌的生物学基础研究没有取得很好的突破有密切关系。

此外，患者能否很好的接受放疗是小细胞肺癌面临的另一问题。放疗在小细胞肺癌的治疗中扮演了非常重要的角色。对于局限期小细胞肺癌，同步放化疗是标准的治疗方案，疗效优于序贯放化疗。对于一线标准治疗后胸部有残余病灶的广泛期小细胞肺癌患者，胸部放疗可有所获益。如果前期治疗后达PR/CR者，可以考虑脑预防照射（PCI）。

医脉通：广泛期小细胞肺癌的治疗已迈入免疫治疗时代，在提高患者生存获益的同时，您认为这对于临床的管理提出了哪些新的挑战？

卢铀教授：免疫治疗是小细胞肺癌历经30余年迎来的新的治疗手段。既往，广泛期小细胞肺癌的中位生存时间约10个月，免疫治疗的加入使这一数据超过了1年。免疫治疗通过激活患者自身的淋巴细胞，产生免疫应答。在后期，免疫治疗的疗效趋于稳定，能够为患者带来长期生存。新的治疗手段的出现也对全程管理提出了挑战：第一，临床需要筛选出符合接受免疫治疗联合化疗条件的患者；第二，在免疫治疗以后，如何长期维持患者的疗效，这涉及免疫治疗相关不良反应的管理。

另一方面，尽管免疫治疗为小细胞肺癌带来了新的希望，但还不是突破性的进展。目前，单药免疫治疗在小细胞肺癌的二线治疗地位还没有建立。出现这个问题的原因和免疫治疗的基本特性密切相关：第一，从目前的数据来看，小细胞肺癌患者的免疫功能存在一定的问题。第二，免疫治疗的疗效依赖于肿瘤免疫微环境，而小细胞肺癌中约有50%以上患者的免疫微环境属于“免疫荒漠型”，肿瘤几乎没有T细胞浸润，免疫治疗疗效不理想。因此，在IMpower133和CASPIAN研究中，免疫治疗联合化疗较单一化疗带来的疗效改善是有限的，其PFS数据并不令人满意。为了克服这一疗效短板，免疫联合治疗方案应该前移，在一线治疗时临床需要将肿瘤细胞扼杀在早中期的阶段，避免疾病的快速进展。

目前，华西医院的胸部肿瘤科经过五年的基础和临床研究，已经找到了一个有效的小细胞肺癌免疫联合治疗的方案，充分整合了化疗、免疫治疗以及其他治疗手段，能够使患者在一线治疗时疾病得到有效控制，大幅提高PFS。目前，只有华西医院的胸部肿瘤科在进行这一临床研究，广大的小细胞肺癌患者可以第一时间到华西医院胸部肿瘤科寻求帮助。近期，华西医院将开展一系列新的小细胞肺癌的临床试验研究。这些临床研究值得小细胞肺癌患者的关注。

医脉通：小细胞肺癌门诊成立之后，华西医院的多学科团队在小细胞肺癌诊疗中的角色会有怎样的变化呢？

黄媚娟教授：近年来，随着小细胞肺癌诊疗领域研究的进展，患者的预后得到了一定的改善，同时临床医生和患者家属对于疾病的重视程度也显著增加。华西医院的小细胞肺癌专科门诊，是在院长亲自的指导和要求下成立的，全程管理中心和其他临床相关科室积极配合，于本部的每周二下午和温江院区的每周四、五下午开设，自成立以来受到了极大的欢迎。小细胞肺癌专科门诊的多学科团队由胸外科、胸部肿瘤科、呼吸内科、影像科以及病理科等多个科室共同组成，多学科协同合作，帮助小细胞肺癌患者得到更加规范化、个体化的治疗，推动我国小细胞肺癌患者从早期筛查到康复治疗的全病程科学管理。

近年来，华西医院的胸部肿瘤科开展了一系列小细胞肺癌相关的研究。在肿瘤降期增加外科手术的切除率、放疗联合化疗以及放化疗联合免疫治疗等方面展开了积极的探索。小细胞肺癌专科门诊的成立有助于临床研究的开展以及患者生存获益的提升，让医患双方实现共赢。

医脉通：您是如何看待小细胞肺癌诊疗中不断变化的新技术、新手段的，这对于患者来说意味着什么呢？

黄媚娟教授：新的诊疗技术和手段的出现，对于改善患者的生活质量和延长生存时间意义重大。既往，广泛期小细胞肺癌的预后非常差，中位生存时间仅约8~10个月。Ⅲ期临床试验结果表明，PD-L1抑制剂的加入可以显著延长广泛期小细胞肺癌患者的生存时间，打破了30年的疗效瓶颈。更深层次的意义在于，随着技术手段的不断进步，患者的生存时间越来越长，接触其他新的治疗方式的机会也越来越大，这是一个良性的循环。

医脉通：对于小细胞肺癌的个体化治疗及全程管理，您认为还有哪些值得探索的方向？

黄媚娟教授：尽管免疫治疗的加入延长了广泛期小细胞肺癌的生存时间，但目前的结果仍然未能使医生和患者满意。个体化治疗及全程管理有助于生存获益的进一步提升，探索方向包括：一是免疫治疗和其他治疗方法的联合应用，其中联合用药的方案、顺序、剂量等都是值得探讨的问题。二是生物标志物的探索，在非小细胞肺癌中已经发现相关的生物标志物用于指导治疗，而小细胞肺癌治疗疗效或不良反应相关的生物标志物还需要进一步的发现寻找。三是细化小细胞肺癌的亚分型，这对于患者的预后判断和个体化治疗十分重要。尽管小细胞肺癌的靶向治疗一直以来没有取得很好的突破，但随着分型的细化，有可能会发现某些亚型的患者是适合接受靶向治疗的。

最后，两位教授谈到，小细胞肺癌的前期治疗尤为重要，因此其管理要从头开始，华西医院的小细胞肺癌专科门诊是一个窗口。广大的小细胞肺癌患者可以通过这个专科门诊，得到多学科团队充分的评估和治疗，并有可能纳入临床研究。疾病的管理是双向的，医生提供服务，也需要患者积极配合。医患双方互相理解和充分的知情告知十分重要，患者一定要到正规的医院和专业的科室进行诊疗，才能实现生存获益的最大化。