ADAURA研究更新：ESMO发布同期登陆《NEJM》，大咖共谈早中期肺癌治疗新风向！
今年ASCO大会上，ADAURA研究重磅结果提前揭盲。当地时间9月19日，ESMO大会再次更新研究结果，并同步发表《NEJM》杂志（影响因子：74.69），广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授作为第一作者及通讯作者，国内多家研究团队在ADAURA研究中做出了重要贡献。
中国在肺癌靶向治疗领域的研究一直走在世界前列。包括IPASS研究、ADJUVANT研究在内的多项研究正是中国临床研究能力的体现，ADAURA研究再次彰显了中国研究者的卓越贡献。继IPASS研究、ADJUVANT研究之后，ADAURA研究或将引领辅助靶向治疗的新格局。
EGFR TKI助力早期和局部晚期NSCLC辅助治疗模式不断“升级”
目前，手术仍是I-III期NSCLC的主要治疗手段，约30%的NSCLC患者初诊时有机会接受手术治疗，而接受完全切除后NSCLC患者的5年生存率差异较大[1]，术后转移和复发是影响生存率的主要因素。为了减少转移和复发、延长患者生存时间，术后辅助治疗已成为目前早期或局部晚期患者治疗的重要部分。多项研究显示，辅助化疗可为NSCLC患者带来生存获益，但OS获益相对有限，仅提高约5%[2]。因此，临床上亟需其他新型辅助治疗方案。
靶向治疗在转移性NSCLC患者中取得了卓著的发展与进步，而在早期或局部晚期患者中的进展浮浮沉沉，并非一帆风顺，最早的BR19研究旨在探索辅助吉非替尼用于完全切除后IB-IIIA期NSCLC患者的疗效，但该研究未筛选人群，导致研究结果无差异而提前终止[3]。RADIANT研究也以失败告终，该研究尝试对人群进行筛选，但未筛选EGFR敏感突变患者[4]。
基于以上研究的初步探索，并吸取前人经验，ADJUVANT研究于2011年开启了全球探索之旅，对比了吉非替尼与化疗辅助治疗II-IIIA期NSCLC患者的疗效和安全性，并筛选EGFR敏感突变患者作为主要研究人群。2018年1月，发表在《柳叶刀肿瘤学》杂志的ADJUVANT研究显示，辅助吉非替尼治疗对比化疗可显著改善患者中位DFS，两组的中位DFS分别为28.7个月和18个月（HR=0.6，P=0.0054）[5]。
今年ASCO大会上，ADJUVANT研究最终结果，在ITT人群中，两治疗组的中位DFS分别为30.8个月和19.8个月（HR=0.56，P=0.001），两组的5年中位总生存期（OS）分别为75.5个月和62.8个月（HR=0.92，P=0.674）[6]。
历时9年之久，ADJUVANT研究终于将“精准”靶向治疗从晚期疾病推进到了早期疾病中。今年ASCO大会上，另一项研究者更为关注和期待已久的ADAURA研究首次重磅公布结果，研究结果公布比预计提前了两年。
ADAURA 势不可挡，“ADAURA方案”或成未来早期或局部患者新标准
ADAURA是一项随机双盲、全球性、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估IB-IIIA期EGFR敏感突变NSCLC患者手术完全切除±辅助化疗后，分别接受奥希替尼（n=339）和安慰剂（n=343）辅助治疗（3年）的疗效和安全性。主要终点为研究者评估II-IIIA期患者的无病生存期（DFS）。
今年4月10日，阿斯利康官网宣布：由于奥希替尼在EGFR突变阳性NSCLC辅助治疗中取得压倒性疗效，因此基于孤立数据监察委员会（IDMC）的建议提前揭盲，今年6月的ASCO大会上，ADAURA研究以LBA（ASCO大会上最重磅研究）摘要形式重磅公布。
结果显示，与安慰剂相比，奥希替尼使II-IIIA期患者的中位DFS显著延长，两组的中位DFS分别为未达到和20.4个月（P＜0.0001，HR=0.17），降低了83%的疾病复发或死亡风险，研究达到了主要终点。奥希替尼组的1年和2年DFS率均高于安慰剂组，分别为97% vs 61%，90% vs 44%，3年DFS率提高了50%以上（80% vs 28%）[6]。
总人群（IB-IIIA）中，奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组，分别为未达到和28.1个月（HR= 0.21，P＜0.0001）。两组的1年、2年和3年DFS率分别为97% vs 69%、89%vs 53%和79% vs 41%。
亚组分析显示，无论既往是否接受过辅助化疗，均能从后续辅助奥希替尼中显著获益，且既往接受过辅助治疗患者的获益更显著（HR=0.18）[6]。这是否预示着术后患者辅助化疗序贯辅助奥希替尼治疗将是未来辅助治疗的新模式？
从研究设计方面看，基于ADJUVANT研究，ADAURA进一步优化了研究设计方案，主要在于：
ADJUVANT研究给予术后患者辅助吉非替尼或辅助化疗，主要评估辅助靶向是否优于辅助化疗，而ADAURA研究术后选择给予或不给予辅助化疗，再分别序贯给予奥希替尼辅助治疗或安慰剂治疗，旨在探索术后患者辅助化疗序贯奥希替尼辅助治疗的疗效是否更优；
ADJUVANT研究辅助靶向治疗时间为2年，ADAURA研究辅助靶向治疗的时间为3年；
ADJUVANT研究纳入II-IIIA患者,ADAURA研究纳入了IB-IIIA期患者，以观察更早期患者是否也适合进行靶向治疗。
ADAURA对比ADJUVANT研究，进一步扩大了研究人群，在主要研究人群和总人群中均取得了卓越的疗效，辅助化疗序贯辅助EGFR TKI靶向治疗有望成为IB-IIIA期NSCLC患者的新型治疗模式。
NEJM：奥希替尼辅助治疗使II-IIIA期患者疾病复发风险降低83%
今年ESMO大会上，ADAURA研究公布了最新结果，并同步发表《NEJM》杂志，结果显示，在470例II-IIIA期患者中，两组DFS中位随访时间分别为22.1个月和14.9个月时，与安慰剂相比，奥希替尼使II-IIIA期患者的中位DFS显著延长，两组的中位DFS分别为未达到和19.6个月（P＜0.001，HR=0.17），降低了83%的疾病复发或死亡风险[7]。
总人群（IB-IIIA，682例）中，奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组，分别为未达到和27.5个月（HR=0.20，P＜0.001）。两组的2年DFS率分别为89% vs 52%.
亚组分析显示，奥希替尼辅助治疗可以为不同特征患者带来DFS的显著获益。所有分期患者均有显著的DFS获益，其中IIIA期患者的获益最为显著，DFS HR为0.12。无论是否使用过辅助化疗，均能从后续辅助奥希替尼中获益，其中既往接受过辅助化疗的患者获益更为显著，DFS HR达到0.16。
在总人群中，奥希替尼组和安慰剂组分别有7%（23/339）和18%（61/343）患者发生局部复发（仅局部复发），分别有4%（14/339）和28%（96/343）患者发生远处复发（仅远处或远处伴随局部复发）。
两组中，分别有2%和11%患者发生中枢神经系统（CNS）相关疾病复发或死亡，分别有1%和10%患者发生CNS复发。两组中，无CNS相关疾病患者的24个月存活率为98%和85%（HR=0.18），这提示，奥希替尼使降低82%的CNS疾病复发或死亡风险，两组的中位CNS无疾病生存期分别为未达到和48.2个月。
在ADAURA研究在线发表之际，由广东省人民医院院长余学清教授、陈向阳处长牵头的新闻发布会同期召开。会上，吴一龙教授、杨衿记教授、张绪超教授、钟文昭教授、周清教授等多位肺癌领域大咖，针对ADAURA研究的结果和意义做了精彩解读。
医脉通：目前ADJUVANT及ADAURA研究都已发表，临床实践中，您认为辅助靶向药物应选一代还是选三代？
钟文昭教授：现今的医疗决策是基于循证医学，而不单纯是经验医学，我们的临床实践都要基于临床数据与证据，再结合自己的经验以及患者的个体化情况来考虑。目前来说，在ADJUVANT研究发表之后，第一代EGFR TKI成为了术后辅助治疗的可选方案之一，而在ADAURA研究发表之后，用于术后辅助治疗的第三代EGFR TKI可能会被六个国家的药品监督管理局批准。我认为在获批了新适应证之后，三代靶向药物会是一个最佳的选择。
吴一龙教授：实际上，医学与“纯粹的科学”并不一样。从“纯粹的科学”角度出发，我们会告诉大家哪种更优，哪种较差。但是到了临床实践，会牵涉到很多人文因素以及社会问题。根据研究结果，第一代和第三代EGFR TKI靶向药物都是可选择的，第三代可能还要更好一点。但是，我们还要考虑到患者的支付能力和社保的负担程度等很多因素。所以我认为在发展中国家，有可能在非常长的一段时间里，第一代EGFR TKI仍是一个优选，而在经济条件允许的情况下，第三代EGFR TKI则是一个优选。
医脉通：您认为ADAURA研究对早中期肺癌治疗的价值在哪里？
周清教授：其实可以从肺癌的全程管理的角度来看ADAURA研究的价值。在肺癌早期，我们希望能够给患者一个根治和治愈的机会。而在现实当中，早期肺癌患者在接受了手术之后，基本上是没有真正实现根治的，部分淋巴结转移肺癌会复发转移并加重，甚至进展至晚期阶段。在ADAURA研究中，接受辅助靶向治疗的患者复发显著推迟，这就是为什么我们说ADAURA研究是早中期肺癌的治愈之光，让我们真正看到了手术和药物结合这一治疗模式的优势。
对参与ADAURA研究的研究中心、PI及所有研究者表示衷心地感谢！
Australia: Nimit Singhal, Chee Lee, Vinod Ganju, Rachel Dear, John Grygiel, Lorraine
Chantrill, Venessa Chin, Christos Karapetis, Kenneth O'Byrne, Thomas John, Sagun
Parakh, Michael Boyer
Belgium: Renaud Poncin, Lore Decoster, Thierry Berghmans, Thierry Pieters, Sofie
Derijcke, Veerle Surmont, Petra Boegner, Zita Lea Mekinda Ngono
Brazil: Jose Miziara, Nils Skare, Leandro Brust, Hakaru Tadokoro, Sabina Aleixo, Giuliano
Borges, Clarissa Mathias, Carlos Henrique Barrios, Ormando Campos, Yeni Neron, José
Altino, Carolina Haddad, Aknar Calabrich, Luiz Henrique Araujo, Mauro Zukin, Clarissa
Baldotto, Claudia Sette, Ellias Lima
Canada: Sandeep Sehdev, Mahmoud Abdelsalam, Frances Shepherd
China: Wenzhao Zhong, Min Tao, Xiaoqing Liu, Dong Wang, Houjie Liang, Jian Fang,
Jianjin Huang, Buhai Wang, Peiguo Cao, Li Zhang, Wei Li, Qun Wang, Qing Xu, Yang
Zhang, Xuenong Ouyang, Yanrong Hao, Ying Cheng, Jian Hu, Yongqian Shu, Xiaofei Li, Yu
Yao, Jianxing He, Jie Wang, Li Shan, Shanqing Li, Weimin Mao, Changli Wang, Gaofeng Li,
Haitao Ma, Shun Lu, Yunpeng Liu, Zhu Zhang, Xun Zhang, Hongbing Duan, Jun Chen,
Qiming Wang, Songlei Ou, Yue Yang, Guofang Zhao
France: Marie Wislez, Jacques Cadranel, Marylise Ginoux, Nicolas Girard, Maurice Perol,
Alain Vergnenegre, Alexis Cortot
Germany: Christian Grohe, Dirk Koschel, Joachim von Pawel, Niels Reinmuth, Martin Wolf,
Markus Wohlleber, Martin Kohlhäufl, Martin Reck, Rolf Mahlberg, Wolfgang Schütte,
Walburga Engel-Riedel, Achim Rittmeyer, Sabine Bohnet, Thomas Wehler, Sven Henschke,
Jens Panse, Konrad Kokowski, Jens Kern, Eckart Laack, Maike de Wit, Bernd Schmidt
Hong Kong: Yin Kwan Jeannie Chik, Siu Kie AU, Jacky Yu-Chung Li, Tien Yee Chang, Tsz
Yeung Kam, Victor Ho Fun Lee, Ka Chai Lee
Hungary: György Losonczy, Krisztina Bogos, Ákos Lantos, Zsolt Pápai Székely, Zsuzsanna
Szalai, Attila Somfay
Israel: Alona Zer Kuch, Irina Lazarev, Ofer Merimsky, Maya Gottfried, Mirjana Wollner,
Damien Urban, Jair Bar, Hovav Nechushtan
Italy: Filippo De Marinis, Angelo Delmonte, Salvatore Siena, Tiseo Marcello, Rodolfo
Passalacqua, Editta Baldini, Antonio Russo, Barbara Melotti, Gloria Borra, Roberta Buosi,
Laura Bonanno, Adolfo Favaretto, Anna Bettini, Luca Gianni, Maria Migliorino, Lorenza
Landi, Federico Cappuzzo, Giacomo Allegrini, Domenico Galetta, Silvia Novello, Davide
Tassinari, Lorenzo Livi
Japan: Kazuo Kasahara, Shinji Atagi, Satoshi Igawa, Noriyuki Masuda, Terufumi Kato,
Masafumi Sata, Shuji Murakami, Tadasuke Shimokawaji, Masahiro Tsuboi, Tsuneo
Shimokawa, Takayasu Kurata, Kayoko Kibata, Hiroshi Soda, Terufumi Kato, Tetsuya
Mitsudomi, Isamu Okamoto, Fumio Nomura, Tomohiro Sakamoto, Eiji Shimizu, Tatsuo
Ohira, Ryo Ko, Ryo Koyama, Morihito Okada, Tadashi Maeda, Fumihiro Tanaka, Shunichi
Sugawara, Masashi Kanehara, Ken Masuda, Hirotsugu Kenmotsu, Motohiro Yamashita,
Akito Hata, Daichi Fujimoto, Yuki Sato, Hiroshi Tanaka, Hidenobu Ishii
Netherlands: Sander de Hosson, Johannes Smit, Ben van den Borne, Jos Stigt, Frans
Krouwels, Robin Cornelissen, Sayed Hashemi
Norway: Åslaug Helland, Odd Terje Brustugun
Poland: Jerzy Hanslik, Aleksandra Szczęsna, Piotr Serwatowski, Rodryg Ramlau, Ewa
Kalinka, Grzegorz Czyżewicz, Małgorzata Chudzik, Maciej Bryl, Dariusz Kowalski
South Korea: Ho Jung An, Hoon Kyo Kim, Hyung Soon Park, Sang Won Shin, Myung Ju
Ahn, Ki Hyeong Lee, Kye Young Lee, Sang-We Kim, Jin Hyuk Choi, Joung Soon Jang, Jin-
Soo Kim, Ki-Hwan Kim
Romania: Polixenia Iorga, Michael Schenker, Diana Petroiu, Dan Lungulescu, Doina-Lidia
Groza, Maria Turdean, Roxana Scheusan, Paula Toma, Cristina Tiut, Tudor Ciuleanu
Russian Federation: Nina Karaseva, Evgeniy Levchenko, Vladimir Moiseyenko, Alexander
Luft, Elena Zhiltsova, Olga Burdaeva, Daniil Stroyakovskiy, Konstantin Laktionov, Elena
Poddubskaya, Sergei Orlov, Guzel Mukhametshina, Konstantin Laktionov, Evgeny Kulikov,
Vladimir Vladimirov, Igor Lifirenko, Vitaliy Skoropad, Yuri Ragulin, Anna Kedrova, Lyubov
Vladimirova, Galina Statsenko, Alexander Vasilyev, Dvorkin Mikhail
Spain: Manuel Domine Gomez, Maria Rosario García Campelo, Sergio Vazquez-Estevez,
Margarita Majem Tarruella, Alfredo Paredes Lario, Alex Martinez Marti, Maria Amelia Insa
Molla, Javier De Castro Carpeño, Dolores Isla Casado, Jose Luis Gonzalez Larriba, Delvys
Rodríguez Abreu, Vanesa Gutiérrez Calderón, Oscar Juan Vidal, Mariano Provencio Pulla,
Antonio Calles Blanco, Ramon Garcia Gomez, Rosa Alvarez Alvarez, Natividad Martínez
Banaclocha, Maria Guirado
Sweden: Anders Vikström
Taiwan: Chao-Hua Chiu, Chun-Ming Tsai, Hsuan-Yu Lin, Ming-lin Ho, Wu-Chou Su, Ming-
Fang Wu, Shang-Hung Chen, Chao-Hsun Chen, Chong-Jen Yu, Ying-Huang Tsai, Tsung-
Ming Yang, Gee-Chen Chang, Kang-Yun Lee, Chin-Chou Wang, Te-Lin Hsia, Yu-Feng Wei,
Chien-Ying Liu
Thailand: Virote Sriuranpong, Ekkapong Tharavichitkul, Arunee Dechaphunkul, Busyamas
Chewaskulyong, Charuwan Akewanlop, Wittawat Jitpewngarm, Sompop Prathanee,
Chalach Mitprachapranee
Turkey: Haci Mehmet Turk, Mahmut Gumus, Ahmet Yilmaz, Muhammed Kaplan, Ozkan
Kanat, Erdem Cubukcu, Gozde Tahtaci, Tuncay Goksel, Mustafa Ozguroglu, Mahmut
Gumus, Akin Ozturk, Ulku Yilmaz
Ukraine: Igor Bondarenko, Yevhen Hotko, Oleksii Kolesnik, Olexandr Goloborodko, Serhii
Shevnia, Yaroslav Shparyk, Ihor Vynnychenko, Dmytro Shapovalov, Grygorii Ursol, Nataliia
Voitko
Unites States of America: Nashat Gabrail, Arvind Chaudhry, Jonathan Goldman, Petros
Nikolinakos, Richard Frank, Raul Mena, Iole Ribizzi-Akhtar, Nathan Pennell, Brian DiCarlo,
Ashish Sangal, Hao Wei Zhang, Corey Carter, Christina Brzezniak, Apurv Agrawal, Victor
Priego, Ronald Natale, Stephan Kendall, Jennifer Carney, Pramvir Verma, Ian Anderson,
Franklin Chen, Joerg Rathmann, Roy Herbst, Thomas Cosgriff, Mary Fidler, Bruce Bank,
Melissa Johnson, Ray Page, Davey Daniel, Robert Hirsch, Maen Abdelkarim Hussein,
Michael McCleod, Richard Gibson, Steven Emmons, Thomas Lowe, Alan Cartmell, Sarada
Gurubhagavatula, Bipinkumar Amin, Sherri Cervantez, Jeffrey Schneider, Steven McCune,
Dan Costin, Neal Rothschild, David Waterhouse, Makenzi Evangelist
Vietnam: Vinh Vu, Vu Vu, Nhieu Le, Khoa Mai, Quang Bui
参考文献：
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[2] Pignon JP, et al. LACE Collaborative Group. Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008, 26（21）: 3552-3559.
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[5] Zhong WZ, Wang Q, Mao WM, et al. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II-IIIA（N1-N2） EGFR-mutant NSCLC（ADJUVANT/CTONG1104）: a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2018;19（1）:139-148. doi:10.1016/S1470-2045（17）30729-5
[6] 9005-CTONG1104: Adjuvant gefitinib versus chemotherapy for resected N1-N2 NSCLC with EGFR mutation—Final overall survival analysis of the randomized phase III trial 1 analysis of the randomized phase III trial.2020 ASCO
[7] Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer ，published on September 19,2020, at NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa2027071
