索凡替尼亮相国际舞台 打破胰腺神经内分泌瘤治疗困境

近日，在2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，来自解放军总医院第五医学中心的徐建明教授口头报告了索凡替尼治疗胰腺神经内分泌瘤（p-NET）III期临床试验的结果。为了更好的理解这一研究，医学界肿瘤频道邀请了徐建明教授对此次研究进行了更深入的解读。

 

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并不是每个患者都是乔布斯，

无药可用是很多患者面临的难题

 

 

2003年，史蒂夫·乔布斯在接受CT扫描时，发现胰腺上有一个可以病变。最初医生误诊为胰腺癌，并告知其寿命不会超过6个月。而随后大量的检查和组织活检最终确定，其实乔布斯患的是p-NET，恶性程度远低于胰腺癌的一种神经内分泌瘤。

 

2004年，乔布斯在专业医疗团队的指导下选择手术治疗，在手术过程中，医生发现他的肝脏已经出现了转移，于是在手术后，乔布斯开始接受常规治疗并密切观察疾病进展。

 

2006年，乔布斯癌症复发，并被告知只有50%的机会活过5年。2009年，在当时所有常规治疗方案都已经无效之后，乔布斯选择了肝移植手术，并在瑞士巴塞尔大学接受了当时尚处于试验阶段的放射性核素（PRRT）治疗。最终，这些治疗方案帮助他延长了近3年的寿命，于2011年10月5日去世。

 

虽然，在全球顶尖医疗团队的支持和最新疗法的帮助下，乔布斯在确诊p-NET晚期后依然顽强地活了8年，但并不是每个患者都是乔布斯。

 

事实上，p-NET患者的治疗方案十分有限。正如徐建明教授所说，“相比于肺癌、胃癌等其他类型的癌症，治疗p-NET的药物十分有限，很多患者往往还活得很好，但是却没有药物可以使用了。”

 

晚期p-NET的常规治疗方案有限，

预后不理想

 

 

目前，用于晚期p-NET治疗的药物主要有3种。

 

一是生长抑素类似物如兰瑞肽等。CLARINET研究发现[1]，在分化良好/中度的非功能性神经内分泌瘤（NETs）（包括p-NETs）中，相比于安慰剂，兰瑞肽显著提高了患者的2年无进展生存（PFS）率（65.1% vs 33.1%，p＜0.0001）。然而，实际上，相比于其他类型的NETs患者来说，生长抑素类似物对于p-NET的疗效十分有限。

 

二是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）舒尼替尼等。舒尼替尼是一种多靶点TKI抑制剂，通过特异性阻断相关信号传导达到抑制肿瘤管生成和抗肿瘤细胞生长的多重作用。在一项Ⅲ期临床研究结果中[2]，舒尼替尼较安慰剂虽然可以显著提高患者的PFS（11.5个月 vs 5.5个月），但是客观缓解率（ORR）只有9.3%。

 

三是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司等。mTOR是细胞生长和增殖的重要调节因子，依维莫司可以通过抑制mTOR的激活，抑制肿瘤生长。RADIANT-3研究[3]对比了依维莫司和安慰剂在低/中分化p-NETs患者中的疗效，结果同样表明，依维莫司虽然能显著延长患者的中位PFS（11个月 vs 4.6个月），但是ORR仅有4.8%。

 

因疗效优异提前终止研究，

索凡替尼大幅度提高PFS和ORR

 

 

SANET-p研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验，入组人群为处于疾病进展期，无法手术切除的初治或经治局部晚期或远处转移的低、中级别（G1或G2）p-NET患者。在该研究中，患者以2：1的比例随机接受每天口服一次300 mg索凡替尼或安慰剂治疗，28天为一个治疗周期。

 

研究的主要终点为研究者评估的PFS，次要终点包括ORR、疾病控制率（DCR）、到达疾病缓解的时间（TTR）、缓解持续时间（DoR）、OS、安全性及耐受性。

 

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图1  研究设计图

 

该研究中使用的索凡替尼是我国自主研发的一个全新结构的嘧啶类小分子靶向抗肿瘤新药，能有效抑制血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）和集落刺激因子1受体（CSF-1R）活性，从而抑制血管内皮细胞增殖、管腔形成等功能，最终通过抑制肿瘤新生血管的形成而抑制肿瘤生长。

 

SANET-p研究基于优异的疗效，在中期数据分析时提前被孤立数据监控委员会（IDMC）推荐终止研究。

 

研究中期数据分析截止时，共入组172例晚期胰腺NET患者，随机接受索凡替尼（113例）或安慰剂（59例）治疗。两组患者基线特征较为均衡，其中中级别（G2）患者所占比重较大（索凡替尼组占87.6%，安慰剂组占84.7%），两组经治患者的比例分别为65.5%和61.1%。 

 

结果显示，与安慰剂相比，索凡替尼能够显著延长研究者评估的PFS，索凡替尼和安慰剂组分别为10.9个月和3.7个月，风险比（HR）为0.491（95%CI 0.319~0.755），P=0.0011。

 

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图2  主要研究终点PFS结果

 

支持性分析表明，索凡替尼能够显著延长盲法孤立审查委员会（BIIRC）评估的PFS，索凡替尼和安慰剂组分别为13.9个月和4.6个月，HR为0.339（95%CI 0.209~0.549），P＜0.0001。

 

此外，索凡替尼在ORR（19.2% vs 1.9%）、DCR（80.8% vs 66.0%）等次要研究终点方面也优于安慰剂组。索凡替尼是迄今为止，p-NET治疗的靶向药物中ORR最高（19.2%）的药物，显示出良好的p-NET治疗效果。

 

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图3  次要研究终点结果

 

此项研究中，索凡替尼的安全性和耐受性良好，治疗相关不良事件与既往早期临床研究一致，最常见的不良反应为蛋白尿、高血压、腹泻等。

 

最后，徐建明教授表示，“虽然，目前p-NET的治疗药物、治疗效果十分有限，但是随着索凡替尼在p-NET治疗中已显示出良好的效果，以及PRRT疗法III期临床即将在国内开展，未来p-NET患者无药可用的局面将得到很大改善，患者的生存期有望进一步提高。”

 

SANET-p研究结果提示，索凡替尼治疗p-NET患者展现出有统计学意义和临床意义改善的PFS，同时安全性良好，有望为这类患者带来高效的新治疗选择。

 

参考文献

1. Caplin ME, Pavel M, Ćwikła JB, et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2014;371（3）:224-233. doi:10.1056/NEJMoa1316158

2. Raymond E, Dahan L, Raoul JL, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors [published correction appears in N Engl J Med. 2011 Mar 17;364（11）:1082]. N Engl J Med. 2011;364（6）:501-513. doi:10.1056/NEJMoa1003825

3. Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2011;364（6）:514-523. doi:10.1056/NEJMoa1009290

4. Surufatinib（S） for patients（Pts） with advanced pancreatic neuroendocrine tumours（SANET-p）: A randomized, double-blind, placebo（P）-controlled phase III trial（NCT02589821）.2020ESMO