NEJM 手术+精准分型靶向治疗降低83%疾病复发风险 开启个体化辅助治疗新时代！

9月20日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发布了ADAURA III期研究结果，引起全球肺癌领域专家的关注。该研究结果提示，对于早中期接受手术完全切除的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，术后取肿瘤组织进行分子分型，并使用第三代EGFR酪氨酸酶抑制剂（TKI）奥希替尼辅助治疗3年，可以显著降低疾病复发或死亡风险。

 

这意味着，早中期肺癌患者即将迎来了新治疗模式，在新方案中通过精准分型和靶向药物的介入成功地降低了疾病复发风险，达到改善预后的结果。对此，ADAURA全球主要研究者（PI）广东省人民医院吴一龙教授、研究参与者广东省人民医院钟文昭教授和该团队其他专家针对研究发文进行了解读。

 

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图1  NEJM官网截图

 

早中期NSCLC术后复发率高，辅助治疗带来生存延长

 

对于早期NSCLC患者，虽然可以通过完全手术切除达到临床治愈，但是长期生存数据却不容乐观。研究发现，经完全切除后的NSCLC患者，IB-IIIA期患者的5年生存率在36%-68%之间，总体来说活过五年的人数只有一半左右，尤其对于已出现区域淋巴结转移患者，结果并不令人满意。

 

究其原因，这些I-IIIA可手术切除的患者在术后容易出现复发或转移。因此，术后进行合理的附加治疗（也称为辅助治疗）来进一步消灭肉眼不可见的残留癌细胞，是延长生存的关键。

 

在辅助治疗研究起始阶段，最先使用的方案就是化疗。2008年，LACE研究荟萃分析了5项随机对照研究（RCT）中4584例NSCLC患者术后辅助含铂化疗的有效性。结果显示，相比未使用辅助化疗组，使用辅助化疗将5年生存率绝对仅提高了5.4%（总体生存期的HR 0.89，P=0.005），确立了术后辅助含铂化疗的地位。

 

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图2  LACE研究结果

 

尽管如此，经术后辅助化疗后早期NSCLC的预后依旧有很大的提升空间，IB-III期患者在五年内出现疾病复发或死亡的几率仍有45%-76%，还需要新的治疗方案来改善。靶向治疗时代的出现，正好为这些患者迎来一缕曙光。

 

从晚期到早期、从一代到三代，EGFR精准靶向治疗屡屡创造奇迹！

 

靶向治疗凭借强悍的硬实力逐渐推翻化疗在驱动基因阳性患者的治疗地位。就拿亚裔人群最常见的EGFR突变而言，多项研究都证实了EGFR-TKI可为这些晚期患者带来无进展生存期（PFS）的延长。

 

在晚期患者取得成功后，研究者考虑EGFR-TKI在早期患者能否成功复制研究结果，来取代辅助化疗？经过一番探索，以ADJUVANT和EVAN两项代表性的研究证实，相比化疗，术后辅助使用EGFR-TKI能够显著延长无疾病生存期（DFS），更重要的是，TKI的毒性明显低于化疗，较好地改善了这些患者术后的生活质量。

 

继一/二代TKI之后，第三代EGFR-TKI奥希替尼的研发和上市可谓给EGFR突变患者带来里程碑式改变。奥希替尼不但解决了一/二代耐药问题，在一线治疗中还取得了更优的PFS和总生存期（OS），对正常组织影响少、入脑浓度高，成功改写EGFR一线用药布局。不仅如此，奥希替尼还为EGFR突变早期NSCLC带来重大突破，以ADUARA研究亮眼结果成功进阶术后辅助治疗。

 

2020年4月10日，阿斯利康官网宣布重磅消息：由于奥希替尼在EGFR突变阳性NSCLC辅助治疗中取得压倒性疗效，因此提前揭盲。消息一出，震撼业界，纷纷期待ADAURA研究的惊艳数据能改变EGFR突变早期NSCLC患者的治疗模式。

 

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图3  阿斯利康官宣消息

 

闪耀2020ASCO、ESMO大会，发表NEJM

奥希替尼成为EGFR突变早期肺癌患者“治愈之星”

 

ADAURA研究结果在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上以突破性成果（LBA）形式进行公布，并在9月20日正式发布在国际顶尖医学期刊NEJM上，同时在今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上再次报道脑转移亚组结果。

 

 

>>>>  纳入IB-IIIA期患者，术后使用奥希替尼辅助治疗3年

 

该研究是III期双盲全球性临床试验，纳入了经完全手术切除的IB/II/IIIA期EGFR突变（19del/L858R）NSCLC患者，无论既往有无接受过术后辅助化疗均可入组。患者入组后随机接受奥希替尼（80mg/天）或安慰剂治疗，直到疾病复发或满3年（或其他停药标准）。

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图4  ADAURA研究设计图

 

>>>>  奥希替尼将疾病复发或死亡风险降低83%，获益非常显著

 

在两组基线均衡的情况下，与安慰剂相比，奥希替尼组显著延长了II-IIIA期患者的中位DFS（未达到 vs 19.6个月，P＜0.001），降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR=0.17），达到了主要研究终点。

 

此外，奥希替尼组的1年和2年DFS率都高于安慰机组（97% vs 61%，90% vs 44%），3年DFS率更是提高了超过50%（80% vs 28%），创下了EGFR突变辅助治疗的历史新高度！基于ADAURA惊艳的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）正在授予奥希替尼辅助治疗“突破性疗法“资格。

 

 

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图5  ADAURA研究的主要研究终点

 

在总人群中（IB-IIIA），奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组（未达到 vs 27.5个月，HR=0.20，P＜0.001）。亚组分析显示，无论是按照性别、年龄（以65岁为分界）、吸烟状态、种族（亚裔/非亚裔）、分期（IB/II/IIIA期）、EGFR突变亚型（19del或L858R）或既往是否进行辅助化疗进行分层，奥希替尼组都能展现出明显的DFS优势。

 

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图6   ADAURA研究中IB-IIIA期患者的DFS曲线

 

钟文昭教授谈到，“在ADAURA研究发表在NEJM之后，很有望获得FDA批准相应适应证，成为EGFR突变早期患者的新治疗模式，同时也提示我们，相比一代EGFR-TKI，三代EGFR-TKI是个更好的辅助治疗药物选择。”

 

>>>>  大幅降低颅内病灶相关风险，奥希替尼防住了EGFR突变患者的“最强敌人”

 

EGFR突变患者好发脑转移，因此，在治疗过程中对于颅内病灶的预防和治疗是延长生存时间的关键因素。最新数据显示，奥希替尼组出现颅内相关疾病的复发或死亡发生率为2%，明显优于安慰剂组的11%。奥希替尼组的颅内病灶中位DFS明显优于安慰剂组（未达到 vs 48.2个月），成功降低了82%的颅内病灶相关复发或死亡风险（HR=0.18）。这意味着，EGFR突变早期NSCLC患者用奥希替尼可以很好地预防脑转移的发生与进展。

 

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图7  脑部病灶的DFS曲线图

 

>>>>  长期服用安全性良好

 

安全性方面，在较长的药物暴露时间中，奥希替尼组的安全性优异，大部分的不良反应（AEs）均为轻度的1-2级，3级及以上AE发生率低，为20%（安慰剂组为13%），并且未出现任何引起死亡的治疗相关AE。对于需要长期辅助治疗用药的患者来说，毒副作用是完全可以管控的。

 

>>>>   “OS数据至少还需要等上五年，但已经足以改变了临床实践”

 

对于OS数据的预期，吴一龙教授谈到，“现在奥希替尼组的患者的中位DFS还未达到，生存时间比较长，OS数据至少还需要5年以上才可能成熟。但是，我们可以告诉患者，吃了奥希替尼可以将复发或死亡风险降低83%，从临床实践中大部分患者可能都会选择这种治疗模式，因此ADAURA治疗模式能满足临床很大的需求。此外，奥希替尼治疗除了安全性优于化疗外，用于辅助治疗还能减轻患者担心复发的心理负担，提高生活质量。”

 

新药物、新模式、新未来

 

ADAURA研究的成功，不仅为EGFR突变早期NSCLC患者带来更优化的治疗策略，同时也给肺癌诊疗提供开拓性研究思路和扩大新药运用范畴。基于奥希替尼辅助治疗的DFS显著性优势，未来该研究的最终OS结果也非常值得期待。

 

ADAURA研究为早期NSCLC带来里程碑式事件，相信随着研究数据的进一步成熟和更多研究的探讨，EGFR-TKI辅助治疗用药时间、能否实现“去化疗”等答案也会逐步清晰，将有助于早期NSCLC更佳诊疗模式的制定，进而为肺癌患者迎来崭新的未来。