ESMO大会盘点：肿瘤免疫治疗的进展有哪些？

治疗肿瘤这一顽疾，我们始终需要更好的药物。那个抗癌药物疗效好？给患者带来了怎样的获益？这些药物对肿瘤治疗会带来怎样的变化？癌度带大家一起走进正在召开的欧洲肿瘤学年会（ESMO）。

首先我们来看一下，免疫治疗方面的进展情况。

1、度伐利尤单抗助力50%的III期肺癌生存期超4年

我国肺癌中有80%-85%是非小细胞肺癌，其中约30%确诊的时候处于III期，多数失去了手术治疗的机会。很长时间以来，这类患者会使用放疗与化疗，然后就是等待和观察了。PACIFIC研究是在这类患者身上使用PD-L1抑制剂度伐利尤单抗，使用顺序是患者经过放化疗后病情无进展再用免疫治疗。之前发布的无进展生存期表明度伐利尤单抗维持治疗，可将无进展生存时间从5.6个月提升到16.8个月。刚刚公布的4年随访结果表明，III期肺癌患者经过放化疗后使用度伐利尤单抗维持治疗，一半患者的总生存时间达到47.5个月，而对照组中位总生存时间仅为29.1个月。两组病人生存时间达到4年的比例分别为49.6%和36.3%，4年内病情无进展的比例分别为35.3%和19.5%。III期肺癌患者放疗后使用度伐利尤单抗，近1/2的病人生存时间达到4年，1/3的病人在4年内病情无进展。充分肯定了免疫治疗在III期肺癌的治疗效果。

2、手术之前使用免疫治疗可达到90%的完全切除率

手术将病灶完全切除是多种肿瘤的唯一治愈方式，手术治疗就要追求R0手术，也称之为完全性切除手术，手术之后不再有肿瘤细胞残留。刚刚一项法国的研究表明，手术治疗之前使用度伐利尤单抗可达到近90%的R0切除率。46名有手术治疗机会的早期肺癌患者，分别在手术前1天、前15天、前29天使用免疫治疗药物度伐利尤单抗，手术治疗之后的第2天、第14天再使用两个疗程的度伐利尤单抗，使用的剂量为750毫克。尽管这一研究由于较高的术后并发症而提前终止，但近90%的病人可实现完全性切除手术，其中89.1%的患者生存期超过18个月。即手术治疗前后使用免疫治疗药物可能会增加患者的获益。

3、K药联合化疗一线治疗尿路上皮癌遭遇滑铁卢

尿路上皮癌的一线治疗是以铂类为基础的化疗，目前多种免疫治疗药物获批用于这一癌症的二线治疗。也就是一线治疗后病情进展之后使用免疫治疗药物，其中包括帕博丽珠单抗（K药）。KEYNOTE-361这一研究使用K药联合化疗攻关尿路上皮癌的一线治疗，在刚刚公布的结果来看。K药联合化疗一线治疗尿路上皮癌比单独化疗的优势不明显，没有在无进展生存期和总生存期上表现出差异化来。

4、王炸组合联合化疗一线治疗肺癌获92%的疾病控制率

PD-1的代表性药物帕博丽珠单抗（K药）联合抗血管生成靶向药物乐伐替尼被称之为“王炸组合”，在多种实体肿瘤的治疗中显示出卓越的疗效。ESMO会议公布了LEAP-006临床研究的第一个数据，13名晚期非鳞状非小细胞肺癌患者一线使用K药（200mg剂量）+乐伐替尼（8mg每天）+培美曲塞+卡铂或顺铂。这四种药物联合治疗4个疗程之后使用乐伐替尼联合K药维持治疗。有9名患者病灶显著缩小（所在比例为69.2%），临床评估为部分缓解（PR）；3名患者病情稳定（所占比例为23.1%）。总体疾病控制率为92%。这一临床研究将目前肺癌一线的PD-1联合化疗再次加码乐伐替尼，初步看具有更好的治疗应答率（接近70%）。安全性尚在可接受范围。

5、K药联合乐伐替尼二线治疗实体瘤获喜报

LEAP-005为一项二期临床研究，旨在评估帕博丽珠单抗（K药）联合抗血管生成药物乐伐替尼二线治疗实体瘤的效率。入组的病人包含三阴乳腺癌、卵巢癌、胃癌、结直肠癌（非MSI-H）、多型胶质母细胞瘤、胆道癌等。这些患者先经一线标准治疗耐药后开始入组给药。每天使用乐伐替尼20毫克，每3周注射一次K药（剂量为200毫克）。K药会注射35个循环直至病情进展或出现不可耐受的毒性。

187名患者入组了这一临床试验，目前跟踪随访了8.6个月。如上图所示，观察到鼓舞人心的疗效数据，K药联合乐伐替尼在每一种实体肿瘤都有治疗应答。且不良反应的概率和级别可控。这一研究可能会继续进行，但给予了大家以信心，未来有望K药联合乐伐替尼可用于多种实体肿瘤的治疗。

6、AK104，一种二代免疫治疗药物的惊人疗效

发现免疫治疗机制的两个科学家获得了诺贝尔奖，基于这一发现市面上有两种免疫治疗药物，分别针对PD-1和CTLA-4，现在有一种新颖的免疫治疗药物可同时阻断PD-1和CTLA-4，这个药物就是AK104，在今年的ESMO年会上，公布了这个药物治疗间皮瘤的疗效数据。

这一名为AK104-101的临床研究入组了18名晚期间皮瘤患者。这些患者都至少使用了一种以上的治疗措施但病情进展。这些患者中的一名曾经使用过PD-1但病情进展。由于是一期临床试验，所以这些患者使用的药物剂量不同，I期临床试验主要观察药物的安全性，所以会尝试多种药物剂量给患者进行治疗。尽管如此，在这一期临床试验仍观察到喜人的进展，AK104治疗后确定的治疗应答率达15.4%，53.8%的患者肿瘤病灶缩小，6个月内病情无进展的比例达到64.5%。之前接受过PD-1治疗耐药后的患者使用AK104有效果，病情稳定时间达到了7.2个月。其中18名入组的病人中有3名出现3级以上的不良反应。

两个比一个好。从这个疗效数据来看，同时靶向PD-1和CTLA-4的AK104展现出喜人的疗效潜力。当然如果这种药物获批上市，经济花费和安全性也会更好。

7、MGD019，首次人体临床试验卓显喜人数据

在免疫治疗的世界里，从来不缺前赴后继的新药。MGD019就是一款双特异性的蛋白抗体药物，可以同时阻断PD-1和CTLA-4。体外实验和动物学实验证实了MGD019的安全性。

刚刚在ESMO大会公布的I期临床试验数据表明，本次试验的药物使用剂量为每公斤体重从0.03到10毫克。与治疗相关的不良事件主要是疲劳、恶心、关节痛、瘙痒和皮疹。25个可评估疗效的患者中有4个肿瘤病灶显著缩小，达到了部分缓解，分别是微卫星稳定的结直肠癌患者、转移性胸腺瘤患者。PD-L1治疗耐药的浆液性输卵管癌患者、前列腺癌患者。9名患者病情稳定。

MGD019治疗的是后线耐药的患者，达到了16%的治疗应答率，包含微卫星稳定性的结直肠癌，疾病控制率为52%。这是非常难得的数据。在未来同时靶向PD-1和CTLA-4多个靶点的免疫治疗药物将会越来越多，疗效好、副作用少，经济花费少。

未来，对于肿瘤我们总会有办法。