陆道培医学团队学术与临床齐头并进，国际会议再发中国好声音

2020年第46届欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）年会/虚拟会议于2020年8月29日至9月1日举行。本届会议议题涵盖造血干细胞移植和CAR-T细胞疗法，包括MRD（微小残留病）对AML造血干细胞移植结果的影响，同种异体造血干细胞移植治疗骨髓纤维化的困境，造血干细胞移植和CAR-T细胞疗法的最新进展等。此次大会，陆道培医学团队继续荣登国际舞台，入选1篇口头报告，7篇墙报展示。

EBMT 口头报告

陆道培医院血液科张弦主任为第一作者，陆佩华院长为通讯作者，题为“CD19-targeted CAR-T Cell Therapy for 32 B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia Patients Who Relapsed after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation（Allo-HSCT）”，摘要号：0046。

自2016年2月至2019年5月，共入组32例移植后复发的B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者，接受CD19 CAR-T细胞治疗，CAR-T治疗前无活动性移植物抗宿主病（GVHD），中位随访时间为237（30-789）天。CAR-T治疗后第30天评估，28/32（87.5%）患者达到完全缓解（CR），27/32（84.4%）为微小残留病（MRD）阴性的完全缓解。CAR-T治疗后，24/32（75.0%）患者出现了I-II级细胞因子释放综合征（CRS）,仅有3/32（9.4%）患者出现III-IV级CRS，以及5例出现神经毒性。另外，9/32（28.1%）患者后续出现了GVHD。

对于28例通过CAR-T达到CR的患者，1年的总生存率为44.6%，1年的无病生存率为43.7%。后续8例患者在MRD阴性CR状态且无GVHD情况下桥接了二次移植，6例在中位随访333（200-763）天后仍处于缓解状态，另外2例死于感染。

此研究表明对于移植后复发的B-ALL患者，通过CAR-T细胞输注，大多数依然可以达到MRD阴性CR，且安全性良好，但要预防GVHD的出现和积极管理。这部分病人如能通过CAR-T细胞治疗获得MRD阴性CR，且无GVHD，可以考虑行二次移植，二次移植安全性良好，可以获益。

陆道培医院医疗执行院长陆佩华

陆道培医院血液科主任张弦

EBMT 壁报展示

EBMT 墙报展示01

陆道培医院骨髓移植科卢岳主任为第一作者，题为“Sequence Cytoreductive Chemotherapy Followed by MA Conditioning Regimen HSCT with Intermediate or Adverse Risk AML in CR: A Single Center Study“（清髓加强预处理方案在中高危急性髓系白血病缓解期患者中的研究，摘要号：B032）

背景：处于缓解期AML患者，移植后复发仍然是治疗失败的主要原因。

方法：回顾性分析了2012年4月至2018年6月416例在CR期首次接受异基因HSCT的AML患者。根据细胞遗传学和分子危险分层（2017 ELN），194例为高危，其余为中危；314例为CR1（75.5％），其余为CR2；中位年龄为36岁（1-65岁），194例（46.6％）年龄＜18岁。所有患者均接受加强化疗接Bu为基础清髓预处理方案，化疗分为四种：（1）IDA（10〜12mg/m2/d）和Ara-C（3g/m2 q12h）×3d（-14d〜-12d），n=53；（2）地西他滨（20mg/m2/d）和Ara-C（2g/m2/d）×5d（-15d〜-11d，n=138；（3）氟达拉滨（30mg/m2/d）和Ara-C（2g/m2/d）×5d（-14d〜-10d）±IDA（10mg/m2/d）×3d（-14d〜-10d），n=208；（4）克拉屈滨（5mg/m2/d）和Ara-C（2g/m2/d）×5d（-14d〜-10d），n=17；Bu为基础清髓预处理方案为：白消安（IV， 3.2mg/kg/d）×4d（-9d〜-6d），Cy（1.0〜1.8g/m2/d）×2d（-5d〜-4d），Me-CCNU（250mg/m2）×1d（-3d）和ATG×4d（-5d〜-2d）；所有移植物均使用未处理的BM联合PBSC或PBSC；短期使用CSA+MMF+短程MTX预防GVHD。

结果：存活患者的中位随访时间为40个月（18-89月）；5年累积发病率（CIR）为12.9±1.9％，TRM为13.6±3.6％；5年OS为76.6±2.2％，LFS为74.2±2.4％；5年LFS 在CR1为73.6±3.4％，CR2为75.5±2.1％。

多因素分析表明：移植前MFC-MRD阳性是影响OS和LFS的唯一不利因素，并且与CIR显著升高有关，而其他因素无相关性。

结论：加强清髓预处理方案对于缓解期AML患者安全可行，并且克服不利细胞遗传学和分子生物学对预后的影响；特别是CR2取得了与CR1相似的无病生存率。

陆道培医院骨髓移植科主任卢岳

EBMT 墙报展示02

陆道培医院骨髓移植科张建平主任为第一作者，题为“2ND Allo-HSCT for Relapsed ALL Patients after the 1ST Allo-HSCT”（异基因造血干细胞移植后复发急性淋巴细胞白血病行第二次异基因造血干细胞移植治疗疗效观察，摘要号：B003）。

方法：回顾性分析了2015年7月1日至2019年10月31日接受第二次异基因造血干细胞移植的复发ALL患者，共28例，男性16例，女性12例；年龄5岁~41岁（中位16岁）。

结果：以首次移植后复发时间6月为界点，大于6月 vs 小于6月，1-year OS 58.4% vs. 33.3%, p=0.029；1-year LFS 53.3% vs. 33.3%, 2-year LFS 42.7% vs. 33.3%。

结论：1、异基因造血干细胞移植后复发的急性淋巴细胞白血病，于缓解状态下行第二次异基因造血干细胞移植疗效确定且方案可行；2、首次移植后复发时间影响第二次异基因造血干细胞移植预后，移植后6月内复发患者的生存率显著低于6月后复发患者；3、CART治疗可以使更多的移植后复发患者再次获得完全缓解，尤其是MRD阴性的机会更高，从而获得第二次异基因造血干细胞移植的机会；4、第二次造血干细胞移植后早期并发症发生以病毒性疾病为主；5、第二次异基因造血干细胞移植后主要死亡原因为非复发相关死亡，病毒性疾病为主。

陆道培医院骨髓移植科主任张建平

EBMT 墙报展示03

陆道培医院骨髓移植科魏志杰主任为第一作者，题为”A Monocentric Clinical Observation of Haploid Transplantation in 22 Patients with Acute Megakaryocytic Leukemia”（22例单中心急性巨核细胞白血病的单倍体移植临床疗效观察，摘要号：B067）

背景：急性巨核细胞性白血病（AMKL）占儿童AML的比例约10%，占成人AML的1%。虽然伴有Down综合征的AMKL预后良好，但non-DS-AMKL预后极差，3年生存率小于40%。

方法：从2015年8月到2019年11月，随访时间6月（3-40月），共总结了22例AMKL，其中男13例，女9例，伴有Down综合征3例，其他均为non-Down-AMKL，中位年龄2岁（1-9岁），染色体异常16例，移植前骨髓白血病状态：CR1 15例，PR2例，NR5例。单倍体移植19例（其中1例为第3次移植），全相合3例（其中非血缘2例）。预处理方案BU/CY/ATG 22例+马法兰20例，GVHD预防CSA+MMF+sMTX，回输MNC 19.81×108/kg（10.7-26.27×108/kg），CD34 11.25×106/kg（4.05-22.44×106/kg），CD3 4.62×108/kg（2.11-11.29×108/kg）。

结果：全部植活，白细胞植活+13天（9-19天），血小板植活+9天（4-31天），+1个月评估骨髓，均为100%完全供者型，复发5例，死亡7例，死亡原因（GVHD相关3例，复发相关4例），I-IV度aGVHD发生率63.63%，III-IV度aGVHD发生率18.18%，cGVHD发生率40.9%，膀胱炎发生率13.63%，感染发生率18.18%。总体生存率68.2%，CR患者的OS为86.7%，PR患者的OS为50%，NR患者的OS为20%，（P=0.004）。

结论：对于高危AMKL，单纯化疗长期预后差，单倍体造血干细胞移植可明显改善预后。

EBMT 墙报展示04

陆道培医院骨髓移植科魏志杰主任为第一作者，题为“Clinical Efficacy of Haploid Transplantation with Bu/Cy/Mel Conditioning Scheme to Improve 68 Cases of Unicentric Refractory or Relapsed Acute Myeloid Leukemia”（应用Bu/Cy/Mel预处理方案的单倍体移植提高单中心68例难治、复发急性髓系白血病的临床疗效，摘要号：A200）。

背景：难治复发白血病的化疗效果极差，长期生存率低，目前仅异基因造血干细胞移植可根治，本研究通过改良Bu/Cy/Mel方案，单中心随访68例难治复发急性髓系白血病的单倍体造血干细胞移植疗效分析。

方法：从2015年3月至2019年11月，共统计在陆道培医院连续治疗的68例病人，其中44例为儿童（≤14岁）AML，成人AML 24例。男：女=45：23，中位年龄：8.5岁（1-63岁），其中AMKL（AML-M7）16例，AML-M5的病人第3次移植1例。移植前状态：CR1 42例，CR2/CR3/CR4 6例，PR 4例，NR 16例，其中PR及NR患者的移植前白血病细胞比例的中位数：9.95%（1.2-92.32%），移植类型：68例均为单倍体移植，供者干细胞来源：父母54例，兄弟5例，子女9例，供患者HLA配型：HLA 5/10 55例，HLA 6/10 13例，干细胞来源均是：BM+PBSC，输注MNC数：15.44×108/kg，CD34+细胞数8.73×106/kg，CD3+细胞数3.17×108/kg，预处理方案：Bu/Cy/Mel 68例。GVHD预防：CsA+MMF+sMTX，ATG-F（即复宁）总量7.5mg/kg。

结果：中位随访时间8月（3-47月），移植后早期死亡2例，分别死于移植后+6d，+8d，其余66例均完全植入，白细胞植活中位天数14天（10-25天），血小板植活中位天数11天（4-51天），总体生存率OS 77.9%，CR1 95.2%，CR2/CR3/CR4 66.7%，PR 50%，NR 43.8%。死亡15例，4例死于感染，4例死于GVHD，7例死于复发（1例PR、6例NR患者）。II-IV度aGVHD 30.8%，III-IV度aGVHD 19.1%，cGVHD发生率44.1%，出血性膀胱炎发生率23.5%，CMV血症发生率27.9%，EBV血症发生率4.4%，感染发生率36.7%。

结论：应用改良Bu/Cy/Mel预处理方案不增加预处理相关死亡，明显提高单倍体移植的疗效，提高难治复发急性髓系白血病患者的长期生存率，对于难治复发急性髓系白血病是一个可行的方案，但需要长期随访的多中心大样本临床研究。

陆道培医院骨髓移植科主任魏志杰

EBMT 墙报展示05

陆道培医院骨髓移植科熊敏主任团队，题为“Effect of Single Umbilical Cord Blood Hematopoietic Stem Cell Transplantation on Children Aplastic Anemia”（单份脐血造血干细胞移植治疗儿童再生障碍性贫血的疗效，摘要号：A062）。

目的：阐明预处理方案为Bu/Flu/Cy/ATG的单份脐血造血干细胞移植治疗儿童再生障碍性贫血的安全性和疗效。

方法：回顾性分析2017年6月至2019年8月期间在陆道培医院接受单份脐血造血干细胞移植治疗的31例患者（再生障碍性贫血21例，SAA 9例，范可尼贫血1例）。中位年龄为4岁（1.5-16岁）。男女比例为21:10。从诊断到移植的中位病程时间8个月（1-108月）。预处理方案为：Bu（0.8mg-1.2mg/Kg Q6h×2d） +环磷酰胺（500mg/m2×4d） +Flu（30mg/m2×4d） +ATG（总剂量7.5mg/kg 分4天）。供受者为HLA 4-6/6相合;回输单个核细胞数为6.17×107/Kg（2.74-16.8×107/Kg），CD34+细胞数为1.69×105/Kg（0.15-8.6×105/Kg ）。使用CsA或他克莫司预防GVHD。

结果：31例患者均可耐受预处理。中性粒细胞植入中位时间为15天（12-23天）;血小板植入中位时间为29天（11-120天）。移植后+28天检测骨髓嵌合率及外周血CD3+、CD56+嵌合率，2例原发植入失败（行单倍体二次移植后植入成功），总植入率为93.5%。随访8月（2-30月），2例混合嵌合，但血象正常;CMV血症和/或EB病毒血症发生率为77.4%;有8例发生II-IV度aGVHD，发生率为25.8%;1例因EB病毒病死亡，1例因aGVHD死亡，其余患者均生存，总体生存（OS）为93.5%。

结论：预处理方案为Bu/Flu/Cy/ATG的单份脐血造血干细胞移植治疗再生障碍性贫血，植入率及总生存率均较高，安全性及疗效较好。

陆道培医院骨髓移植科主任熊敏

EBMT 墙报展示05

陆道培医院骨髓移植科主治医师马薇为第一作者，题为“The Results of MLL-AF6 Fusion Gene Positive Acute Leukemia Treated by Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Remission State are Encouraging”（急性白血病伴有MLL-AF6融合基因阳性是预后的不利因素，摘要号：A034）。

回顾性分析陆道培医院自2012年5月至2019年9月间，MLL-AF6融合基因阳性的急性白血病患者的临床特点和预后。23例患者接受了异基因造血干细胞移植。5年OS及DFS分别为52.2%、52%。CR1-2、NR状态下异基因造血干细胞移植5年OS分别为75%，25%（p=0.005）。移植组和化疗组OS分别为52.2%，25%（p=0.237）。本研究显示，MLL-AF6的急性白血病对常规化疗反应差，预后不良，需及早在缓解状态下进行异基因造血干细胞移植。

陆道培医院骨髓移植科主治医师马薇

EBMT 墙报展示07

陆道培医院主管检验技师陈曼为第一作者，题为“Minimal Residual Diseases Detection by Multicolor Flow Cytometry Can Evaluate Prognosis of CD19-CAR-T Bridging to Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in B Cell Acute Lymphoblastic Leukaemia”（多色流式细胞术检测微小残留病变可以有效评价B-ALL患者CD19-CAR-T治疗桥接异基因移植患者的疗效及判断预后，摘要号：B247）

目的：探讨cCD79a抗体设门多色流式细胞术（FCM）在检测难治、复发急性B淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）微小残留病变（MRD）中的有效性，并研究其在CD19嵌合抗原受体T（CD19-CAR-T）细胞输注后桥接异基因移植（allo-HSCT）过程中的监测及预后判断价值。

方法：对2016年6月~2017年5月于我院经CD19-CAR-T细胞输注后桥接移植的59例患者，使用新方案进行骨髓MRD监测，男33人，女26人，中位年龄10岁（2~51岁），中位随访时间24m（1~30m）。生存曲线OS 采用Kaplan-Merier分析方法。分组病例预后影响因素采用 Pearson检验、Fisher的确切概率法等分析。移植后复发患者不同移植前MRD状态分组的预后和移植后复发天数的相关性采用方差同质性检验分析。以上均以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果：59例患者CAR-T治疗后51例MRD阴性-CR状态下进行移植，8例患者MRD阳性，CAR-T治疗后MRD阴性率86.44%。中位随访24个月（17~30月），MRD阴性桥接移植组42/51例（82.35%）MRD阴性CR状态存活；8/51（15.69%）例患者移植后死亡，其中3/51（5.88%）例患者死于移植后复发，5/51例（9.80%）死于移植相关并发症。1/51例（1.96%）患者失访。MRD阳性移植组，4/8例患者（50%）移植后检测MRD持续阳性，均死于复发；3/8患者（37.5%）持续MRD阴性CR期，缓解超过24个月，1/8例患者（12.5%）失访。CAR-T输注后MRD状态与桥接移植后生存率有显著性差异（P=0.0123）。移植后MRD阳性率15.25%（9/59）, MRD阴性移植组和阳性移植组分别为5例和4例，复发相关死亡率11.86%（7/59），MRD阴性移植组和阳性移植组分别为3例和4例，前者有2例MRD阳性治疗后MRD阴性持续到随访结束（24m）。经单因素卡方检验分析，CD19-CAR-T后移植前以及移植后FCM-MRD均与移植预后有强相关性（分别为P＜0.0001，P=0.000）。经Fisher精确检验分析CAR-T后移植前FCM-MRD（P=0.005）和移植后的FCM-MRD（P=0.000）与患者预后显著性相关。性别、年龄、患者桥接移植时间与预后无显著相关（P=0.053）。MRD阳性移植组中位时间移植后61.5d（40d~84d）复发，MRD阴性移植组中位时间移植后4m（3~15m）复发。

结论：使用胞浆CD79a圈门的新型多参数流式分析MRD的技术是一项可靠的评估预后，监测复发并能够指导治疗方案的技术手段，以此为依据的多色流式细胞术MRD检测表明，CD19-CART后MRD结果与移植预后明显相关。

陆道培医院主管检验技师陈曼

EBMT年会是血液病治疗领域最具影响力的国际会议之一，会议涵盖与造血干细胞移植和细胞治疗研究相关方面的发展，旨在让参与临床骨髓移植的专家学者和医生分享经验并开展合作研究。陆道培医学团队正和全球的血液病专家一道，克服疫情影响，开展学术交流，继续在国际舞台上唱响中国之声。