特异免疫系统的多样性机理
抗原呈递是特异免疫系统的T细胞和B细胞辨认抗原的过程。
世界上有多少潜在抗原呢？无数。携带哪些抗原的病菌会感染你？不知道。
那怎么办？你说，没问题啊，我打造一支有近乎无穷多样性的特异免疫部队不就得了，无论啥抗原我就都可以辨认了。
想法很好，说的容易，你如何打造呢？这就是本篇的主题。
我们用B细胞形成的抗体来揭示特异免疫多样性的机理。同样的机理也适用于T细胞。
B细胞的武器是抗体，B细胞是抗体制造工厂。
病菌入侵之后，其表面蛋白暴露在外面，可以被抗体结合。另外，病菌释放的毒素和可溶性蛋白也是抗体的靶子。
抗体的结合可以给病菌打上标签，使得它们更容易被免疫系统识别。这个打标签的功能叫做抗体的调理功能（opsinization）。
抗体还可以通过和病菌蛋白结合而直接抑制其功能。这种抗体叫做中和抗体（neutralizing antibody）。
既然抗体是B细胞的独门暗器，那我们就先来看看这个暗器长啥样。简单来说，抗体是一种蛋白质，其结构如下。
抗体就像中文的“丫”，英文的Y。抗体由相同的两条重链（较长的蛋白链）和两条轻链（较短的蛋白链）组成。重链和轻链以二硫键相连（一种氨基酸之间形成的化学键）。
抗体有五大类，后面还会细述。每一类抗体的下部3/4区域都是相同的，又称为固定区（上图中蓝色区域）。
而其上部约1/4的区域每个抗体都不同（上图中紫色区域），这个可变区就是用来结合不同抗原的部位。抗体通过改变可变区的结构来达到结合不同的抗原的目的。
下图揭示抗原和抗体可变区通过结构互补而产生特异性结合的机理。如图显示的六个抗原中，只有一个可以和图示抗体结合。
抗原花样翻新，层出不穷。一个显而易见的问题就是免疫系统如何能确保体内存在可以结合任何抗原的抗体呢？
免疫系统其实也没有什么好办法，它采取的是使用蛮力的"穷举法"，即在体内形成可以制造出一批数量巨大的抗体的机制，每个抗体都有一个不同的可变区，用来结合不同的抗原。免疫系统认为，虽然我不知道会有何种病菌携带何种抗原入侵，但是我知道，如果我有足够数量的抗体，从概率上来说，我就基本可以确保必有一款抗体适合一特定抗原。
这就是特异免疫系统的基本策略。这个策略说起来容易做起来难，有两个主要问题必须解决。第一，如何形成免疫识别的高度多样性? 第二，就算形成了多样性，又如何保证免疫识别只针对异物，而不针对自身的内源物，从而避免自身免疫反应?
如何形成特异免疫识别的高度多样性
我们都知道生命的"中心法则"，即DNA转录形成RNA，RNA翻译形成蛋白质。基本原则是，一基因决定一蛋白。那么到底什么是基因? 简单来说基因就是一段可以编码蛋白质的DNA。当然，事情往往不那么简单，在某些情况下，一个基因是由好几段在染色体不同位置上的DNA拼凑而成的。这个过程叫做基因重组。
基因重组之于细胞，就类似大爆炸之于宇宙，自从细胞进化出这个功能，就一发不可收拾，把它玩出花来了。
基因重组构成了抗体多样性的基础。形成抗体可变区的重链和轻链基因都是由几个基因片段连接而成，其关键之处在于每一个基因片段都有几个以至几十个不同的拷贝。举例来说，抗体的重链可变区基因由V，D和J三个基因片段连接而成，它们分别有65，27和6个拷贝。这三个片段的随机组合将形成65×27×6=10530个不同的抗体重链可变区基因。轻链可变区也按同样机理形成大量不同的基因。由于抗体的可变区是由重链和轻链可变区共同形成，不同轻重链的组合让抗体的数量再上一层楼，形成百万数量级的不同抗体。
另外，重组过程还会随机增减VDJ之间的连接区。这个过程进一步增加了抗体序列的变化度。加上这个因素，抗体的数量就达到了惊人的百亿级别，也就是10的11次方 !
这仍然没完，当B细胞被抗原激活，开始分裂增值的时候，其抗体DNA有很高突变率，产生大量的点突变，即一个核苷酸的突变，这种突变一次只改变一个氨基酸，从而达到对抗体序列的微调，使得每个后代B细胞都产生稍微不同的抗体，进一步增加了抗体的多样性，并通过微调找到结合该抗原的最佳抗体。
日本科学家Susumu Tonegawa因阐明抗体多样性机理而获得1987年诺贝尔医学奖。
每个B细胞都带有一个独特结构的抗体，这个抗体在B细胞表面和另一个蛋白CD79一起形成了B细胞受体（B cell receptor，BCR），类似我们已经熟悉的T细胞受体。一旦BCR和相应的抗原结合，这个B细胞就被激活，开始增殖分裂并变成一个抗体制造机器，疯狂的向细胞外分泌这一抗体，速度可达每秒数千个。由此引发的体液免疫反应将在后面详述。
和抗体一样，T细胞受体也必须具有高度多样性。其多样性的形成机理和抗体完全类似，也是由不同的基因片段重组而成，在此就不再赘述了。
这个机理和进化机理是一致的，群体的基因多样性越高，越容易适应环境变化。
身上揣着如此高度复杂的武器库，虽然感觉很安心，但是也怕不小心走火，我们身体里有无数自身抗原，抗体和T细胞受体多样性的形成是一个随机的过程，随机的就是盲目的，B细胞T细胞这么一通基因重组，难道就组合不出来可以结合自身抗原的受体？难道就不怕到处发生自身免疫反应？这个可能性必须杜绝，以防止免疫细胞对自身机体的攻击。
生物体采取了一种极端的办法来防范自身免疫的可能性。其手段之血腥，态度之严酷，结果之惨烈，完全到了令人发指的地步。但是却造就了一支精良善战，有勇有谋，明鉴敌我的特异免疫大军。
严防自身免疫 —— T细胞和B细胞的大清洗
上一章我们以B细胞和抗体为例讲述了特异免疫系统的多样性机理。这一章的主角需要换一下，变成T细胞了。因为从预防自身免疫的角度来说，T细胞比B细胞更关键。为什么？后面你会发现，大多数情况下，特异免疫系统的激活是有顺序的：T细胞先被某抗原激活，然后它再去刺激可以辨认同样抗原的B细胞，并把它激活，所以T细胞类似B细胞的入党介绍人。只要T细胞根正苗红，不打自己人，B细胞问题就不大。即使如此，B细胞也有预防自身免疫的机制，其机理与T细胞的类似。
T细胞在骨髓形成后顺着血液进入胸腺，并在这里成熟。胸腺堪称T细胞的鬼门关，T细胞将在这里经过两道要命的关口，走进胸腺的T细胞将绝大多数长眠于此，从胸腺里走出的T细胞可谓死里逃生，百里挑一，成为成熟的T细胞。
下面就来看看胸腺这两道关卡是如何折磨天真可爱的小T细胞的。
第一道是所谓的"正选择"，在这个过程中，刚入伍的T细胞经过一群展示着自身MHC/多肽复合物的细胞，这些T细胞必须证明它们的受体有和体内MHC适当结合的能力，可以结合的T细胞会收到一个存活信号，继续进入下一关。而不能结合的T细胞将被弃之一边不管，自己饿死。
T细胞进入正选择之前CD4和CD8两个受体都表达。正选择之后，可以和MHC I结合的T细胞的CD8得到保留，CD4消失，可以和MHC II结合的T细胞则正相反，CD8消失，变成了CD4 T细胞。
上文提到，成熟的淋巴细胞会被树突细胞加油充血，也是因为它们通过结合树突细胞上携带的正选择用到的MHC/多肽复合物，从而得到存活信号，得以延长寿命。
第二个选择过程是"负选择"，具有自身免疫倾向的T细胞将在这个过程中被无情清洗。侥幸逃过正选择的T细胞在这里继续经受考验，它们又经过一群展示体内自身多肽/MHC复合物的特定细胞，凡是和这些复合物结合紧密的T细胞将被诱发程序式细胞死亡而淘汰。
正选择确保T细胞受体和MHC/多肽复合物结合的能力，因为这一能力是T细胞的工作基础，没有它，T细胞啥也干不了。而负选择则专门剔除能够和体内正常MHC/多肽复合物结合的T细胞，避免自身免疫的产生。
经过这两次选择，将有98%的T细胞被淘汰。但是，兵不在多而在精，剩下的2%的T细胞武功高强，敌我分明，又红又专，形成了免疫系统里面的一支劲旅。
但是如果你是个喜欢思考的读者，你可能会发现一个问题：为啥正选择负选择都是用MHC/多肽复合物啊？我是结合也不行，不结合也不行，你到底想咋地？
这个问题问得好，关于这一点有两种假设。
第一个叫做亲和力假设。这个假设认为，T细胞是死是活，取决于它和MHC/多肽复合物的亲和力。亲和力合适，不过于紧密，就会幸存正选择。而亲和力太强，则会死于负选择。也就是说，能够存活的T细胞必须和MHC/多肽复合物结合得恰到好处，太弱死于正选择，太强死于负选择。T细胞说，我真的太难了！
第二个叫做信号不同假设。这个假设不关注亲和力，而是关注能不能产生下游信号。换句话说，就是你抱一个女孩有多紧不重要，关键要看她动不动情。那么怎么才能让细胞动情？这就牵涉到细胞信号传导的一个重要概念了，叫做交叉联结（crosslinking）或者成簇（clustering）。
两个细胞接触时会形成一个接触面，通过这个接触面，一个细胞上的配基可以把另一个细胞上的受体拉到一起，使得这些受体可以产生合适的相互作用，并进一步把信号传下去。就这叫交叉联结。因此，想产生信号传导，必须有两个条件：配基和受体必须有一定亲和力，才能把受体拉到一起；它们还必须以特定的方式结合，才能保证受体之间形成适当的相互作用，把信号传下去。
所以这个假设认为，正选择和负选择的多肽不同，正选择的MHC/多肽不会导致信号传递，所以它只检测T细胞能否和它结合。而负选择的则可以传递信号，产生下游效应，能和它结合的T细胞自然就有自身免疫的危险，必须加以清除。
T细胞和B细胞成熟以后，仍然随时受到监控，一旦它们在没有共刺激信号的情况下识别自身抗原，就会通过失能过程失去活性。这是体内第二个清除具有自身免疫危险的淋巴细胞的机制。
你体内的T细胞各自携带不同的T细胞受体，共同形成你的T细胞库，这个细胞库的建立到青春期基本完成，然后胸腺开始萎缩，制造新的T细胞的能力逐渐下降，体内T细胞库主要靠现存成熟T细胞的分裂来维持。而B细胞则于此不同，在我们的一生中，骨髓一直在不停制造新的B细胞。
高度多样性和专一性的免疫识别机制是生物体高级免疫功能的基础，确保了免疫系统对机体防护之全面和对异物攻击之精准。
