张虹教授 抗肿瘤药物技术指导原则解读
9月20日，2020 CSCO年会CDE专场以“共建技术标准，加速推进抗肿瘤新药研发与上市”为主题，采用“线下+线上”的会议模式，迎来了近90万用户观摩。由哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、东部战区总医院秦叔逵教授、同济大学附属东方医院李进教授、广东省人民医院吴一龙教授、北京大学肿瘤医院郭军教授、中国医学科学院肿瘤医院王洁教授、解放军总医院江泽飞教授组成的最强主席团，携手CDE化药临床一部杨志敏部长及五位CDE化药临床一部、统计与临床药理部的高级审评员们，共同解读审评政策，分享审评经验，就医药企业和临床医生关注的审评相关的热点问题进行了沟通交流。
抗肿瘤药物技术指导原则解读
CDE化药临床一部高级审评员张虹教授对抗肿瘤新药技术指导原则进行了详细的解读。
审评中心如何看待热点话题——单臂研究？什么样的情况下可使用孤立影像评估？在ALL中应如何应用MRD？抗肿瘤药物技术指导原则未来规划是怎样的？让我们一起听听张虹教授的怎么说。
▲张虹教授解读指导原则
药物研究技术指导原则全面阐述了药物研究的客观规律以及药物研究的具体过程与试验方法，体现着药品监管部门目前的认知与关注点，构建了药品监管部门与社会良性互动的平台，是行业发展的标准和指南。
抗肿瘤药物技术指导原则发布概况
2003年，我国启动了药物技术指导原则的起草与修订研究工作；2011年，我国开始制定决策程序及策略方面的指导原则；2019年，我国发布了《药品审评中心审评标准制修订管理办法》。
目前，我国已发布包括《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》、《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》、《抗肿瘤药物上市申请临床数据收集技术指导原则》等在内的13项指导原则。
抗肿瘤药物技术指导原则解读
01：单臂研究——以终为始，有始有终
临床上难治/复发的晚期恶性肿瘤严重危及患者身心健康，但缺乏标准治疗，急需有效的治疗药物。单臂试验适用于在复发/难治的疾病背景下具备突出疗效的创新药物。在进入关键试验前，申请人应与监管机构进行充分的沟通交流，在双方就试验中关键指标和要求等达成共识的基础上，申请人可采用单臂试验结果进行注册。
关键研究前沟通交流及Pre-NDA沟通交流
沟通交流的核心包括试验人群的定义、试验有效性评价、试验安全性数据、后续数据更新计划以及确证性试验的进展或方案等。
影像终点程序标准
良好的临床试验影像评估设计和严格遵从章程实施评估是达到可靠的影像终点结果的关键。合格的临床试验影像终点程序应能客观地反映研究药物疗效，在未来的临床试验和治疗中评估结果稳定且可溯源。
以下情形可使用孤立影像评估：
·单臂设计的试验（当前须采用BICR评估）；
·无法设盲、可能存在评估偏倚的对照试验；
·有效性假设或预期结果趋于临界值的随机对照试验；
·影像源数据质量易出现偏差，需要设置IRC对影像源数据质量进行控制的试验；
·使用特殊评估标准，或影像数据须借助特殊软件进行处理和评估，在实施时难以控制各中心的一致性的试验。
NDA安全性总结资料准备
抗肿瘤创新药上市申请的审评重点之一为系统和全面的安全性评价。递交有序且高效的准备资料可使能带来更好治疗获益的抗肿瘤创新药尽早上市，满足肿瘤患者迫切的临床需求。
02：ALL的MRD检测
MRD即在形态学CR的患者中仍然可被检测到的白血病细胞，属于预后型生物标志物。MRD可以反映治疗后的肿瘤细胞对化疗药物的敏感程度和白血病细胞负荷，是决定患者危险分层、预后判断以及后续治疗决策的关键因素之一，也是临床治疗中进行疾病监测及预测疾病复发风险的良好指标。
审评中心强烈建议在早期探索性临床研究中即对受试者进行MRD状态的监测，获得MRD相关数据为药物推荐剂量和目标人群选择提供依据，以及用于分析MRD状态与临床终点之间的相关性。
抗肿瘤药物技术指导原则未来规划
张虹教授表示，未来审评中心将进一步完善药物研究技术指导原则制修订管理规定和程序，以药物研究实际需求为导向加大技术指导原则的制修订力度，继续翻译转化国外有价值的技术指导原则，广泛征求已发布指导原则评论意见并及时对存在的问题进行反馈，定期更新修订技术指导原则文件的内容，加强技术指导原则作为技术规范的作用和应用。
讨论环节
Q：MRD是否可应用于多发性骨髓瘤？
张虹教授：在血液肿瘤领域，现有临床证据明确表明更长期的深度缓解有利于患者的OS。在多发性骨髓瘤及其他肿瘤领域中，若有临床研究证明MRD与该瘤种患者预后有明确的相关性，我们当然希望MRD可以作为疾病的预后生物标志物。
Q：MRD是否可引入实体瘤领域？
张虹教授：为了进行更精准的预测，我们引入并应用了MRD。在实体瘤领域，随着辅助治疗、新辅助治疗、免疫治疗等治疗手段的增多，未来肿瘤可能会转变为慢性疾病伴随患者长期生存。与此同时，越来越多的能够预测患者远期生存和疾病预后的标志物将被引入并应用于实体瘤领域。虽然不同瘤种领域中预后的评价指标和方式可能不同，但如果能够证明预测指标与疾病预后具有高度的相关性，那么未来实体瘤领域也会引入并应用相应的预后生物标志物。
Q：在新辅助治疗领域，事实上有些瘤种的pCR率是较低的。新辅助治疗后残留病灶的程度对后续辅助治疗是有指导意义的。我们也正在考虑在HER-2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌中进行基于新辅助治疗的辅助治疗的研究。未来是否有可能在新辅助治疗的评价中设立残留肿瘤的分级以指导后续的治疗？
张虹教授：目前新辅助治疗的评价指标是pCR，类似于两分法，但未来我们可能是多分法，即根据不同的评级来判断患者疾病缓解程度，从而进行后续治疗的决策。这也更有利于精准的进行患者分层。
Q：未来什么样的研究可以帮助具有突破性疗效的产品尽快上市，帮助更多的患者？
张虹教授：近几年有部分药品是以单臂研究的条件批准上市的。单臂研究的样本量较小、周期较短，因而受到广泛关注。但单臂研究存在一些问题和缺点。由于部分单臂研究表现出比现有治疗手段更为突出的临床获益，因此监管机构批准了其上市申请。但我们希望研究者不要滥用单臂研究，尤其是在相同适应症的人群或相同靶点的药物当中。我们希望通过沟通交流的方式，来探讨符合单臂研究要求的研究。
