【肺常关爱】2020 ESMO! PD-L1+抗血管药物安罗替尼又添新证据！
近年来，抗血管生成药物和免疫治疗在恶性肿瘤治疗领域取得了令人瞩目的成果，新药的不断推出有效提高了肿瘤患者的生存率，显著延长生存时间。然而，抗血管生成药物需要面对耐药难题，而免疫检查点抑制剂由于有效应答率低，只有少数患者最终从中获益。
可喜的是，随着研究的不断深入，研究人员发现抗血管生成药物能增强肿瘤免疫循环中的某些环节，与免疫治疗结合起到协同抗肿瘤作用，使抗肿瘤作用更为持久[1]。大量研究抗血管生成联合免疫治疗有效性和安全性的临床试验开始开展，新的抗肿瘤联合方案呼之欲出！
2020年9月18日，正在火热进行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上就公布了安罗替尼联合TQ-B2450（PD-L1抑制剂）治疗晚期实体瘤患者的Ib期研究数据，并入选口头报告。研究显示，联合方案的客观缓解率为31.8%，疾病控制率达81.8%[2]！
目前的治疗手段
“生存获益”仍差强人意
延长患者生存时间，尤其是高质量的生存时间，是抗癌治疗的主要目标，也是判断抗癌药物是否有效的金标准。
在“活得久”这点上，免疫治疗的“长期生存”概念可谓深入人心，对免疫治疗起到了有效的推广和普及作用。但是，你有没有想过，为什么只有免疫治疗在提“长期生存”概念呢？
晚期肺癌的治疗大致经历了三个时代：化疗时代、靶向时代、免疫时代。
化疗时代，患者的中位总生存期仅10~12个月[3]，同时需要承受严重的不良反应。并且，化疗失败后常常缺乏有效的二线治疗手段，处于非常被动的状态。
靶向时代，相比起化疗，靶向治疗通过基因检测实现了精准治疗，针对特定的人群，显著改善了此类患者的治疗有效率和无进展生存期，并且药物不良反应也远比化疗要小。
然而，靶向治疗也面临诸多问题，除了耐药、人群受限等，更关键的一点，在肺癌靶向药的诸多早期临床研究中，无论一线还是二线使用，靶向药与化疗相比，还不能给患者带来生存期上的显著获益[4]。
尽管已有多项真实世界研究表明，部分EGFR靶向序贯治疗的患者中位总生存期将近4年[5]，部分ALK靶向序贯治疗的患者中位总生存期达到7年[6]，但这些都是最近1~2年才出现的数据，并且有很大的局限性。
仿佛是为了弥补靶向治疗存在的问题，免疫治疗诞生之初就带着诸多让人印象深刻的标签，“长期生存”正是免疫治疗为了区别于靶向治疗而着重宣传的“卖点”。
的确，免疫治疗相比化疗，极大提高了患者的五年生存率。目前共有4项评估PD-1/PD-L1抑制剂的试验获得了5年的生存数据[7]，总体来说，免疫治疗使约15%的晚期非小细胞肺癌患者获得长期生存，这样的比例其实并不算高。毕竟，没有患者希望自己是剩下的85%。
抗血管生成联合免疫治疗方案
可改善治疗结局
正因为单一的免疫治疗还不够完美，所以我们才需要继续前进，其中，抗血管生成联合免疫治疗就是一个有效的手段。
在肿瘤在发生、发展的过程中会形成大量的新生血管，这些新生血管为肿瘤的生长提供所需要的养分，同时也会协助肿瘤细胞向远处扩散，在体内不同部位形成新的转移灶。由此可见，新生血管为肿瘤细胞生长、转移提供了一条畅通无阻的道路。
如何堵上这条畅通的道路？
科学家们发现血管内皮生长因子（VEGF）蛋白家族中的各个成员是关键，它们可以通过结合不同的受体介导血管生成。这个发现让科学家们研究出抑制VEGF和血管内皮生长因子受体（VEGFR）的药物，也叫抗血管生成药物。
抗血管生成药物通过抑制VEGF或VEGFR蛋白干扰肿瘤血管生成，没有了VEGF或VEGFR的协助，现有的肿瘤血管开始逐渐退化，新的肿瘤血管也无法生成，肿瘤细胞因此得不到养分的支持，被“活活饿死了”。
因此，我们常常把抗血管生成治疗的肿瘤过程比喻为“饿死癌细胞”。
抗血管生成药物虽然种类繁多，但国内已获批的用于治疗晚期肺癌的只有贝伐珠单抗、重组人血管内皮抑素以及安罗替尼。
安罗替尼作为多靶点的抗血管生成小分子药物，对血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR）所介导和调控的三条主要肿瘤血管生成信号通路形成全面抑制，在调控肿瘤血管微环境方面具有重要的作用。
2018年发表于JAMA Oncology的名为ALTER0303的随机、双盲、多中心临床试验数据显示，与安慰剂相比，安罗替尼可将接受过两次化疗之后的晚期非小细胞肺癌的中位总生存期延长3.3个月，中位无进展生存期延长4.0个月[8]。
基于此，安罗替尼获得国家药品监督管理局批准用于治疗晚期非小细胞肺癌。
2017年，安罗替尼联合信迪利单抗（PD-1抑制剂），治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究就已经开始了。去年公布了该研究的初步结果：
纳入22例驱动基因阴性的晚期非小细胞肺癌患者，采用安罗替尼联合信迪利单抗进行一线治疗，相对缓解率（ORR）达到77.3%，疾病控制率（DCR）100%，无进展生存期在6个月以上的患者比例高达92%（长期用药过程中只有1例出组），接近靶向治疗一线治疗的疗效。
此外，大部分患者在治疗过程中的耐受性良好。后续结果有待研究的进一步开展，让我们拭目以待[9]。
2020年，安罗替尼联合TQ-B2450（PD-L1抑制剂）治疗晚期实体瘤患者的Ib期研究荣登ASCO 2020，入组的22例患者中，包括6例小细胞肺癌和8例非小细胞肺癌。其中，接受联合治疗的3例小细胞肺癌患者和2例非小细胞肺癌患者肿瘤获得部分缓解，且安全性可控[10]。
该研究的进一步试验结果也入选了2020 ESMO口头报告，其中客观缓解率（ORR）为31.8%，疾病控制率（DCR）为81.8%。亚组分析显示，晚期非小细胞肺癌患者的ORR和DCR分别为25.0%和87.5%，晚期小细胞肺癌的ORR和DCR分别为66.7%和83.3%，且安全性可控[2]。
总 结
肿瘤新生异常血管可抑制机体免疫反应，影响免疫治疗效果。机体免疫系统对肿瘤血管生成也有非常复杂的影响机制。
抗肿瘤血管生成能有效逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，增强免疫检查点抑制剂的疗效，两类药物的联合治疗可协同抑制肿瘤生长，发挥增效作用。抗血管生成药物联合免疫治疗在晚期非小细胞肺癌的治疗中显示出较好的疗效和安全性，也被越来越多地用于多种恶性肿瘤的临床治疗[1]。
参考文献：
[1]. 钱磊,冯继锋.晚期非小细胞肺癌抗血管生成联合免疫治疗的理论基础及临床应用研究进展[J].山东医药,2020,60（15）:95-98.
[2]. Ying Cheng, Hongxia Cui, et al. A phase Ib study of TQ-B2450 plus anlotinib in patients with advanced solid tumor. 2020 ESMO. 532MO.
[3]. Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2008;26（21）:3543-3551.
[4]. Lee DH. Treatments for EGFR-mutant non-small cell lung cancer（NSCLC）: The road to a success, paved with failures. Pharmacol Ther. 2017;174:1-21.
[5]. Overall survival in patients with EGFR mutation-positive（EGFRm+） NSCLC receiving sequential afatinib and osimertinib：updated analysis of the GioTag study
[6]. OA02.06 THE SEQUENTIAL THERAPY OF CRIZOTINIB FOLLOWED BY ALECTINIB : REAL WORLD DATA OF 840 PATIENTS WITH NSCLC HARBORING ALKREARRANGEMENT（WJOG9516L）. Abstracts | IASLC 2019 World Conference on Lung Cancer
[7]. Remon J, Passiglia F, Ahn MJ, et al. Immune Checkpoint Inhibitors in Thoracic Malignancies: Review of the Existing Evidence by an IASLC Expert Panel and Recommendations. J Thorac Oncol 2020;15（6）:914-947.
[8]. Han B, Li K, Wang Q, et al. Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial [published correction appears in JAMA Oncol. 2018 Nov 1;4（11）:1625]. JAMA Oncol. 2018;4（11）:1569‐1575.
[9]. Han,Baohui,et al."Efficacy And Safety Of Sintilimab With Anlotinib As First-line Therapy For Advanced Non-small Cell Lung Cancer（NSCLC）" 2019 WCLC Abstract JCSE01.11
[10]. Ying Cheng, Hongxia Cui, et al. A phase Ib study of TQ-B2450 plus anlotinib in patients with advanced solid tumor. 2020 ASCO. Abstract 3065.
