ESMO汇总: PD-1耐药、四代EGFR、PARP药物, 八大重磅进展

这几天，一年一度的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙马德里举行，我们给大家盘点一些值得关注的进展。

 

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PD-1耐药了怎么办？

 

随着PD-1/PD-L1药物的广泛使用，耐药问题也日益受到关注。本届ESMO中有两个克服PD-1耐药的新进展。

 

① 王炸组合：客观缓解率超过50%

 

104位PD-1/PD-L1耐药的肾癌患者，使用PD-1抗体K药（200mg，三周）+仑伐替尼（20mg）的王炸组合治疗，客观缓解率高达52.9%。

 

值得一提的是，对于PD-1/PD-L1联合血管抑制剂或者CTLA-4双免疫的患者来说，客观缓解率依然高于50%。

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② Enfortumab Vedotin数据更新：一年生存率50%

 

125例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，之前接受过PD-1/PD-L1抗体和含铂类化疗，90%的患者有内脏转移，其中40％有肝转移。经过Enfortumab Vedotin治疗后，客观缓解率44%，18个月生存率34.2%。

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EGFR靶向药：四代药又来了

 

EGFR作为肺癌里的“黄金突变”，一直以来研究热度极高。奥希替尼作为第三代靶向药，带给我们的惊喜还历历在目。此次，ESMO年会，继续带来了两个EGFR相关药物的新消息。

 

① 奥希替尼辅助治疗：患者2年DFS率超过88%

 

682例接受完整手术切除的IB-IIIA期EGFR突变（19del/L858R）NSCLC患者，一组接受奥希替尼（80mg/天）治疗，另一组给予安慰剂治疗。

 

奥希替尼组和安慰剂组的2年DFS分别为：IB期患者88% vs 71%；II期患者分别为91% vs 56%；IIIA期患者分别为88% vs 32%。

 

值得一提的是，低剂量的奥希替尼可透过血脑屏障，本次ESMO公布数据显示，奥希替尼降低了82%的脑转移或死亡风险，奥希替尼组的CNS中位DFS尚未达到。

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这一结果也同期发布在了《新英格兰医学杂志》上。

 

② EGFR进入4.0时代：万众期待的BLU-945进入临床

 

第三代靶向AZD9291的出现克服了EGFR T790M耐药问题，但作为靶向药，其耐药问题仍不可避免。

 

此次，ESMO年会上公布了一款全新EGFR靶向药的临床前数据，从细胞系和小鼠试验的结果中，BLU-945初露锋芒，对同时携带EGFR敏感突变（19缺失突变或L858R突变）、T790M突变以及C797S突变的细胞系杀伤力极大。

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过去，许多研究采用联合治疗的方式解决耐药问题，但广大医生和患者们还是更加期待，有一款真正意义上的第四代靶向药出现。咚咚将持续关注进展，希望后续能有更多的临床好消息带给大家。

 

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PARP药物

 

作为这几年癌症治疗领域的新星，PARP抑制剂也有两个重磅数据值得关注，不管是在卵巢癌或是扩展到整个实体瘤的治疗上，它们都有非常亮眼的表现。

 

① PARP抑制剂续写卵巢癌治疗“辉煌”，奥拉帕利帮助卵巢癌患者5年生存期大幅提高

 

奥拉帕利名为“SOLO-1”的临床试验相关数据更新。根据5年随访数据显示，奥拉帕利将疾病进展或死亡风险降低67%。奥拉帕利组患者的无进展生存期达到56.0个月，而安慰剂组这一数值仅为13.8个月。

 

在接受治疗5年后，48.3%接受奥拉帕利治疗的患者疾病没有进展，而对照组这一数值只有20.5%。奥拉帕利的中位治疗时间为24.6个月，安慰剂组为13.9个月。

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② PARP抑制剂“出圈”：化疗+免疫治疗+尼拉帕利组合登场，针对末线患者疗效可期！

 

另一个PARP抑制剂-尼拉帕利公布了三药联合治疗标准治疗失败后的实体瘤患者的前期数据。这三种药物是化疗药物（顺铂）+免疫药物（PD-1抑制剂信迪利单抗）+PARP抑制剂（尼拉帕利）。一共9位多线治疗失败的实体瘤患者，包括6例小细胞肺癌、2例肺鳞癌和1例卵巢癌患者。

 

结果显示：3例SCLC患者达到部分缓解（其中1例既往二线接受过PD-1抑制剂联合CTLA-4治疗）；3例患者疾病稳定（2例肺鳞癌，1例卵巢癌），实现了33.3%的客观缓解率，以及66.7%的疾病控制率。

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虽然目前样本量较小，但这个临床的探索对未来多药联合方案，及免疫治疗耐药的应对方案都带来了非常积极的信号。

 

③ 尼拉帕利治疗卵巢癌患者疗效显著，数据更新

 

本次ESMO会议上，PARP抑制剂尼拉帕利在卵巢癌的治疗上同样有不俗的表现。大会上，一项名为NORA的临床试验更新了尼拉帕利在铂敏感的复发性卵巢癌患者中的数据，该临床共纳入了265位卵巢癌患者，分为尼拉帕利组与安慰剂组。

 

研究结果显示：服用尼拉帕利的患者组无进展生存期较安慰剂组显著延长，分别为18.3个月 vs 5.4个月，大幅提高3倍。值得关注的是，在这些患者中，BRCA突变亚组的患者无进展生存期延长更显著，目前仍未达到其中位值。

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AMG510

攻克最难靶点KRAS，数据更新

 

KRASG12C抑制剂AMG510，堪称这两年“最热”的抗癌药，一举打破“KRAS无药可用”的魔咒。ESMO期间，AMG510更新了临床数据，并荣登《新英格兰医学杂志》，招募129位KRASG12C突变的晚期癌症患者，包括59位肺癌和42位肠癌，一半的患者接受过三种药物之后后失败或无效，具体临床数据如下：

 

  • 59位非小细胞肺癌患者：客观缓解率32.2%，疾病控制率88.1%；

 

  • 42位肠癌：客观缓解率7.1%，疾病控制率73.8%。

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三期肺癌福音

4年生存率近50%

 

三期肺癌，作为介于早期和晚期肺癌之间的“尴尬癌”，前期治疗手段以放化疗为主。而随着PACIFIC临床试验的成功，放化疗+PD-L1抗体I药给三期患者带来更好的疗效。

 

ESMO更新了PACIFIC临床试验数据：4年生存率高达49.6%，中位生存期47.5月，而单独放化疗组只有36.3%和29.1月。

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肾癌一线：免疫组合疗法太多

该如何选择？

 

这两年，肾癌一线治疗陆续获批免疫+靶向或者双免疫疗法。ESMO会议中，一项代号为Checkmate 9ER的三期临床试验数据公布：651位晚期肾癌患者，随机使用PD-1抗体O药+卡博替尼或使用舒尼替尼治疗，客观缓解率为55.7% VS 27.1%，中位无进展生存期16.6月 VS 8.3月，疾病进展或死亡风险降低49%。

 

截止目前，已经有O药+CTLA-4双免疫、K药+阿昔替尼、Avelumab+阿昔替尼以及O药+卡博替尼，四种联合治疗方案，具体数据如下：

 

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接下来问题来了，患者到底该如何选择？

 

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PD-1和PD-L1联合使用

疗效会如何？

 

目前，免疫检查点抑制剂主要包括PD-1和PD-L1抗体，那能不能把PD-1和PD-L1同时使用？毕竟，PD-1和PD-L1抗体的作用机制不同。

 

百济神州公布了其PD-1抗体（替雷利珠单抗）和PD-L1抗体BGB-A333联合治疗晚期尿路上皮癌的临床数据：12位患者，总体客观缓解率42%，其中PD-L1高表达的6位患者的缓解率达到了67%。

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ALK抑制剂塞瑞替尼

减少剂量

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参考文献：
[1]. Wu, Yi-Long,et.al. Osimertinib in Resected EGFR-Mutated Non–Small-Cell Lung Cancer.2020/09/19. doi: 10.1056/NEJMoa2027071.
[2]. David S. Hong,et.al. KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. 2020/09/20doi: 10.1056/NEJMoa1917239.