赛诺菲经典化疗药物卫星会闪耀CSCO 2020

2020年9月19日-9月26日，第23届全国临床肿瘤学大会暨2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会盛大召开。本届大会的主题为“精准诊治，携手共赢”。9月21日，赛诺菲经典化疗药物卫星会于线上隆重举办，本次会议邀请CSCO副理事长兼秘书长、CSCO乳腺癌专家委员会主任委员、解放军总医院第五医学中心江泽飞教授担任大会主席，多位专家学者云端汇聚，讨论紫杉类药物在乳腺癌治疗中的临床策略，梳理诊疗思路，解读指南要点。本报特整理精粹如下，以飨读者。

2020 CSCO赛诺菲乳腺癌卫星会

 

 

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立足实践，寄语未来

 

江泽飞教授：肿瘤治疗已步入靶向和免疫治疗新时代，但经典的化学药物仍不可或缺。紫杉类药物进入肿瘤治疗领域多年，在临床实践中显示出很好的疗效，改善了患者生存。本次卫星会的专家学者将聚焦经典化疗药物的特性、优选和安全管理等热点话题，集思广益，分享在肿瘤靶向和免疫治疗时代优选化疗药物的诊疗思路与临床经验。

 

药学特性更胜一筹，临床用药方便可及

 

中山大学肿瘤防治中心李苏教授：紫杉类药物是乳腺癌治疗中广泛使用的经典化疗药物，目前临床实践中的4种紫杉类药物包括3种剂型的紫杉醇（紫杉醇、脂质体紫杉醇、白蛋白紫杉醇）和多西他赛，且在体内发挥抑瘤活性的药物分子只有紫杉醇和多西他赛。多西他赛与紫杉醇的作用机制均是与微管蛋白聚合、促进微管稳定并导致G2/M细胞周期停滞。研究表明，与紫杉醇相比，多西他赛不仅与微管蛋白亲和力更强，而且在靶细胞内潴留时间更长、浓度更高。肿瘤抑制活性实验显示，多西他赛抑瘤活性是紫杉醇的2.5倍。

 

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在临床实践中，相同的治疗周期，多西他赛累积给药剂量低于紫杉醇，预示着多西他赛可能效价强度更高。为降低非线性药代风险，溶剂型紫杉醇临床推荐剂量低于人体最大耐受剂量（MTD），因此每周（密集型）给药可以增加剂量强度和抗肿瘤活性。而多西他赛在MTD范围内为线性药代动力学，因此MTD即作为临床推荐剂量，三周方案对于多西他赛的用药更方便、更安全。ECOG 1199研究显示多西他赛三周方案和紫杉醇单周方案在无病生存率（DFS）和总生存（OS）均优于紫杉醇三周方案。而NSABP B38研究头对头比较紫杉醇双周密集方案与多西他赛三周方案，表明二者疗效无显著差异。

 

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在药物不良反应和临床可及方面，研究显示增加紫杉类药物给药剂量/频率会增加周围神经毒性（CIPN）发生率，多西他赛的CIPN发生率显著低于3种剂型的紫杉醇，可能与多西他赛累积给药剂量低、表观分布容积适中有关。同时，多西他赛给药频率低、输注便捷、配置方便，患者的接受度更高，大大提高临床依从性。 

 

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化疗基石地位稳固，联合治疗未来可期

 

浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授：乳腺癌的治疗经历了“从认知走向治愈、从循证走向精准”的历程，几十年来经典化疗药物久经临床考验，成为乳腺癌治疗的基石。

 

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化疗方面，第一，蒽环类药物加减的探索中，多项研究显示多西他赛联合环磷酰胺（TC）治疗早期HER2阴性乳腺癌非劣于蒽环类/紫杉类（TAC）方案；与传统TAC相比，多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛（AC-T）治疗HER2阴性乳腺癌疗效无显著差异，但安全性更优。同时，NASBP B38研究表明三周多西他赛方案与剂量密集紫杉醇方案生存获益无显著差异。第二，联合铂类药物化疗中，横向比较多项紫杉+铂类方案研究显示，多西他赛联合卡铂（TCb）的两药联合方案疗效与紫杉醇四药序贯（PCb-AC）相当，且可缩短治疗周期，或可成为优选。第三，研究显示卡培他滨与多西他赛具有协同作用，联合方案可显著改善三阴性乳腺癌（TNBC）患者预后，且耐受性良好，为早期TNBC患者带来新的治疗选择。

 

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最后，多西他赛三周方案能推进周转效率，提升科室效能，在推崇“效率医疗”的大背景下，为临床提供了更为便捷、高效的选择。

 

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靶向治疗方面，体外实验显示多西他赛与曲妥珠单抗联合有良好的协同作用，多项研究也证实了多西他赛联合靶向药物在HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗和辅助治疗中可带来显著生存获益。同时，2020版《乳腺癌中紫杉类药物临床应用专家共识》也将多西他赛联合单靶/双靶方案作为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗、辅助治疗和晚期治疗的Ⅰ级推荐。

 

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免疫治疗方面，研究发现紫杉类药物具有免疫调节效应，联合化疗，协同增效。目前乳腺癌领域紫杉类药物联合免疫治疗的相关研究正在积极进展中，期待未来会有更多令人欣喜的成果，为乳腺癌患者带来更多治疗选择。

 

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原研药物久经考验，质量管理至关重要

 

复旦大学附属肿瘤医院张剑教授：乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，在我国发病率占首位，严重危害女性身心健康。尽管乳腺癌已步入精准治疗时代，化疗仍是权威指南推荐的治疗基石。以多西他赛为代表的紫杉类药物是乳腺癌新辅助、辅助和晚期治疗的重要药物，其具有三重特殊特性——窄治疗指数药物、胶束特殊制剂、细胞毒药物。多西他赛属于细胞毒药物，且治疗窗较窄。而窄治疗指数药物具有浓度低无疗效、浓度高毒性不可耐受的特性，因此给药剂量或血药浓度的微小变化可能导致治疗失败或严重不良反应；多西他赛注射液采用吐温80作为其胶束辅料，而吐温80很大程度上决定了多西他赛的体内药代动力学行为，对药物疗效与安全性具有至关重要的作用。此外，仿制药处方不同、辅料来源不同等可能影响药物药代动力学行为，造成临床差异。因此，准确的给药剂量和血药浓度控制对多西他赛的疗效和安全性至关重要。

 

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原研与仿制多西他赛注射液的药物组成成分存在较大差异，研究显示仿制药4级以上中性粒细胞减少性发热率、皮肤毒性、血液毒性等显著高于多西他赛，此外，部分仿制药导致的转氨酶异常发生率更高，需慎用并密切监测肝功能。同时，仿制药由于各种毒性导致的停药率也显著高于多西他赛，导致药物临床依从性差，进而直接降低疗效。

 

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原研多西他赛进入临床实践22年，全球肿瘤学家长期积累的临床数据证实了其疗效与安全性，同时，全球的药物警戒团队24小时监测药物不良反应，为患者的治疗保驾护航。

 

重视药物风险评估，积极干预不良反应

 

上海交通大学医学院附属瑞金医院阎骅教授：化疗引起中性粒细胞减少症（FN）、CIPN和化疗相关恶心呕吐（CINV）需要积极干预。化疗药物能引起骨髓抑制，导致中性粒细胞减少，当发生Ⅳ度FN时，患者感染率会明显增加。同时，由于FN导致化疗剂量强度降低，化疗延迟，直接影响患者的生存获益。研究显示，剂量密集方案发生FN风险较高，因此，化疗前对患者进行风险评估和化疗方案分层管理至关重要。此外，预防性给予粒细胞集落刺激生长因子（G-CSF）能有效保障化疗剂量强度。特别提出的是，国内上市的长效G-CSF说明书规定：化疗前14天和化疗后24小时内不可使用长效G-CSF。NCCN指南优选推荐长效G-CSF 与3周化疗方案联合使用；与2周化疗方案的联用证据不强，且不可与单周方案联用。通过G-CSF预防用药，绝大多数接受多西他赛化疗的患者未减量，保障化疗剂量强度。

 

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CIPN的药物治疗效果有限，且无有效的预防手段，临床实践中通过医生和患者共同评估CIPN后，可给予对症治疗；同时需要调整化疗方案，降低剂量、延长用药间隔周期或停止治疗。因此CIPN的发生降低了化疗的剂量强度，影响肿瘤治疗效果。与多西他赛相比，3种剂型的紫杉醇在血管外分布更广泛，可能导致CIPN发生率更高。

 

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CINV不仅降低治疗依从性，延长住院时间，还加重患者代谢紊乱、营养不良等。临床实践中需充分评估化疗药物/方案致吐风险，进行积极预防和干预。对于单日静脉注射高致吐风险抗肿瘤药物，CSCO指南推荐三联方案（5-HT3RA、糖皮质激素、NK-1RA 等）为基础，预防失败后应进行止吐方案的调整，改善患者生活质量。作为肿瘤治疗过程中非常重要的药物之一——地塞米松，具有诸多积极作用，包括减少化疗药物副作用、增加化疗药物的治疗效果、免疫抑制作用、抗炎作用、抗血管生成、调节雌激素水平的内分泌治疗作用等。

 

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最后，江泽飞教授总结道，在肿瘤治疗靶向免疫新时代，紫杉类药物仍是联合治疗方案中优选的“好伙伴”，相信随着未来临床研究的不断深入，以多西他赛为代表的紫杉类药物仍能凭借优越的疗效与良好的安全性在肿瘤的治疗领域稳居一席之地，并能在各个肿瘤领域发挥更好的作用。