于金明院士 免疫治疗的十大挑战
在经历了化疗时代、靶向治疗时代后，恶性肿瘤的治疗逐渐进入免疫治疗时代。作为肿瘤治疗的革命性创新，免疫治疗在多种肿瘤治疗领域取得了重大突破。
在 9 月 20 日的 2020 年 CSCO 学术年会上，来自山东省肿瘤医院的于金明院士就「肺癌精准放疗联合免疫治疗现状及展望」的专题进行了发言，于金明院士在发言中分享了免疫治疗当前的十大挑战。具体都有哪些挑战呢？一起来看看~
于金明院士
开门见山，于金明院士首先肯定了免疫治疗在肿瘤治疗进展中的地位，称「免疫治疗和联合治疗必将颠覆传统治疗的理念，对治疗治疗产生革命性的贡献」。
免疫治疗虽然前景很好，但目前仍存在很多问题。于金明院士在今年《Cell》杂志刊发的文章《Top 10 Challenges for Cancer IO》的基础上，做了基于临床实用角度的解读，点明了免疫治疗在临床使用过程中面临的 10 个问题：
01 肿瘤异质性面临严峻挑战
肿瘤的异质性是精准免疫治疗面临的挑战。异质性可分为个体间的异质性、肿瘤间的异质性以及肿瘤内的异质性，再细分，还可以分为 DNA 水平、RNA 水平、蛋白质水平的异质性。
02 免疫治疗对耐药的严峻挑战
原发性与适应性及获得性耐药是免疫治疗临床中面临的最大挑战。耐药机制可能为内源性机制或外源性机制，目前仍不是很清楚。免疫治疗要想延缓或克服耐药并提高疗效，就要联合抱团取暖。
免疫治疗可以联合非常多的其他治疗手段，目的是为了争取免疫治疗早显效。免疫治疗应该：早期用，肿瘤负荷小；早线用，免疫状况好；联合用，疗效相加。
即便是 PD-L1 表达 ≥ 50% 的非小细胞肺癌，免疫联合方案的疗效依然好于单纯免疫。免疫治疗时代的去化疗仍值得商榷，但「弱化疗」还是很有可能的。
免疫和放疗均可用于非小细胞肺癌的全程管理，免疫联合放疗或可将「冷肿瘤」变为「热肿瘤」。已有研究表明，免疫治疗和放疗联合延长寡转移患者的生存时间。
03 免疫预后预测标志物的挑战
明确多重标志物与预后的关系并实现个体化精准免疫是免疫治疗目前面临的第三大挑战。
生物标志物的预后价值目前仍无法统一。组织取样时间异质性、取样时组织的位置异质性、检测手段或仪器均可对标志物产生影响。
以放疗为例，PD-L1 表达程度与免疫治疗呈正相关，但对于免疫联合放疗的获益，目前仍存在争议。有研究表明，免疫联合放疗的疗效在 PD-L1 表达阴性的患者中疗效反而更好。
未来，综合体液生物标志物、组织/影像学标志物，个体化探索免疫疗效与损伤是发展的方向。
04 临床前研究模型面临挑战
目前，免疫治疗的临床前模型的临床免疫转化能力有限。类器官培养、基因改造小鼠、干细胞前体细胞培养等都无法完全反映人体免疫的真实情况。
05 人体器官和免疫特性的挑战
我们理解特定器官的肿瘤免疫状况不够。肿瘤生长和转移与其脏器微环境有关，不同的器官免疫治疗敏感性存在差异。例如：肝脏和骨髓对肿瘤免疫敏感性差，而肺/皮肤等对肿瘤免疫更有利。纳武利尤单抗用于肺癌二线治疗获得成功，但用于复发胶质母细胞瘤却失败。
目前在肿瘤的临床治疗上普遍没有考虑到器官的特异性与治疗。不同器官的差异还需要去探索。
06 免疫疗效评估标准的挑战
RECIST v1.1 是目前临床应用最广泛的疗效评估标准，但对假进展和超进展及疗效分离评估有限。并且，免疫治疗后的假进展和超进展评价也不完善。在不同研究中，超进展的发生率波动在 4%～29% 之间，而化疗仅为 5%。
对于「分离应答」的肿瘤，也就是治疗后一部分肿瘤体积增大，而另一部分肿瘤病灶体积缩小的现象，目前的疗效评价标准仍显乏力。
07 免疫治疗应用时间的挑战
免疫治疗应用巩固和维持的时间尚无定论。有研究表明，连续治疗要比只治疗 1 年的无进展生存期获益更多；在另一项恶性黑色素瘤的试验中，达到完全缓解后，维持治疗＜6 个月的患者发生进展的风险显著增加。
08 免疫联合与疗效优化的挑战
我们知道，免疫联合治疗可以克服耐药，但具体的机制仍不明确。抗肿瘤免疫节点颇多，未来最佳的免疫治疗方案并非单独某个疗法。
免疫联合治疗不是「乱炖」，不是「排列组合」，需要讲究顺序、火候、配比、佐料等的精准联合与优化。
放化疗联合免疫的剂量、免疫与其他治疗方式联合的顺序、免疫治疗的最佳时间、最适合免疫联合的药物、免疫联合其他治疗的安全性、标志物与疗效和毒性的筛选都是未来需要面对的问题。
09 免疫治疗毒副作用的挑战
化疗作用于增殖快的细胞，靶向治疗作用于受体表达的细胞，而免疫治疗对正常组织的损伤机制目前仍不清楚。免疫毒性可能来源于免疫反应和脱靶效应。
10 激素和抗菌素对疗效的挑战
类固醇及抗生素对免疫治疗的疗效会产生影响。
于金明院士最后总结到：免疫治疗前途是光明的，道路是曲折的，我们需要牢牢地把握好方向盘。免疫联合是治愈癌症的未来方向。
