杨勇教授 期待替雷利珠单抗打破尿路上皮癌一线免疫联合治疗困境
以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗改变了多种晚期恶性肿瘤的治疗模式，其中也包括尿路上皮癌。随着国产PD-1抑制剂替雷利珠单抗在国内获批尿路上皮癌治疗适应证，临床医生和患者也迎来了新的治疗选择，在此基础上，替雷利珠单抗能否更进一步用于一线，从而造福更多患者呢？【肿瘤资讯】近期有幸邀请到北京大学肿瘤医院泌尿外科主任杨勇教授，为我们介绍替雷利珠单抗在尿路上皮癌中的最新研究探索，捋一捋免疫治疗在尿路上皮癌中应用现状和最新进展。
免疫检查点抑制剂打破晚期尿路上皮癌治疗困境，国产创新药奋勇当先
尿路上皮癌是起源于尿路上皮的一种多源性的恶性肿瘤，包括肾盂癌、输尿管癌、膀胱癌以及尿道癌，是最常见的泌尿系统肿瘤之一。尿路上皮癌患者面临确诊晚、易复发、治疗手段有限等困境。对于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者而言，标准的吉西他滨联合顺铂/卡铂的化疗方案只能使患者的中位总生存时间维持在15个月。此外还有相当一部分患者对化疗不耐受，尤其是转移性上尿路上皮癌患者多存在肾功能不全，过去30多年来，局部晚期或转移性尿路上皮癌的5年生存率仅5%。
近年来以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗改变了多种晚期恶性肿瘤的治疗模式，其中也包括尿路上皮癌。基础研究提示尿路上皮癌具有较强的免疫原性、PD-L1阳性表达、肿瘤突变负荷（TMB）和错配基因修复缺陷，是免疫治疗的优势瘤种。从临床研究数据来看，PD-1/PD-L1抑制剂用于铂类化疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌疗效确切，已经成为此部分患者的首选治疗。尤其值得一提的是，今年4月份，由国内创新型企业百济神州自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗获得国家药品监督管理局批准，用于PD-L1高表达的含铂化疗失败（包括新辅助或辅助化疗12个月内进展）的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗，替雷利珠单抗因此成为首个在国内获批尿路上皮癌适应证的PD-1/PD-L1单抗。
Ⅱ期BGB-A317-204研究结果显示，替雷利珠单抗治疗PD-L1高表达的含铂化疗失败的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，客观缓解率达到24.8%，疾病控制率达38.6%，中位总生存时间9.8个月，同时药物安全性良好。替雷利珠单抗尿路上皮癌适应证获批，填补了临床治疗的空白，为临床带来新的治疗选择，也为患者带来新的治疗希望。
探索永不止步，中国原创剑指一线
纵观免疫治疗的发展历程，各个药物均是从晚期恶性肿瘤的后线治疗逐步向一线治疗进行探索。基于替雷利珠单抗在早期研究中所提供的亮眼数据，BGB-A317-310研究应运而生，该研究是一项国内多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期临床试验，旨在探索替雷利珠单抗联合吉西他滨加铂类一线治疗不可手术局部晚期或转移性尿路上皮癌疗效和安全性。本届CSCO大会也对该研究进行了报道。
入组患者将随机按1∶1分配接受替雷利珠单抗（200mg，Q3W）或安慰剂联合吉西他滨铂类治疗，化疗至多6个周期，替雷利珠单抗/安慰剂使用直至疾病进展或不可耐受的毒性。BGB-A317-310研究的主要终点为总生存时间（OS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）等。
作为国内自主研发的PD-1单抗，替雷利珠单抗具有其自身的特点。替雷利珠单抗的Fc&γ;R设计可最大限度减少与巨噬细胞的结合，从而减少抗体依赖的吞噬作用，该吞噬作用为PD-1/PD-L1抑制剂治疗耐药的潜在机制。此外，替雷利珠单抗具有高亲和力的特点，替雷利珠单抗对PD-1的亲和力高于帕博利珠单抗和纳武利尤单抗对PD-1的亲和力，前者的解离速度分别约为后者的1/100和1/50。
基于替雷利珠单抗在尿路上皮癌中较好的抗肿瘤活性，以及其自身的特点，我对BGB-A317-310研究充满期待，希望该研究能够取得阳性结果并尽快公布，从而为临床实践提供新的治疗选择。同时，我们也期待国内专家学者能够充分应用好替雷利珠单抗这一民族创新药，在尿路上皮癌领域开展更多的探索，让更多的中国声音响彻国际舞台。
免疫治疗用于一线并非一帆风顺
免疫治疗在晚期尿路上皮癌二线治疗取得成功后，早早地便开始了用于一线治疗的探索。尽管目前个别的PD-1/PD-L1抑制剂（帕博利珠单抗、阿替利珠单抗）被美国NCCN指南推荐用于一线治疗，但仅限于肿瘤表达PD-L1患者，或不适合任何含铂方案的患者，同时单药治疗的疗效相对有限。在此基础上，一线免疫联合治疗或免疫维持治疗的逐步开始，2020年多项Ⅲ期临床试验的结果也先后公布。
免疫治疗用于一线最为成功的当属Ⅲ期JAVELIN Bladder 100研究，该研究纳入接受4～6周期吉西他滨+顺铂或/卡铂治疗后未出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者（CR+PR+SD），随机分为2组，分别接受Avelumab+最佳支持治疗或单独的最佳支持治疗。研究结果显示，在主要终点OS上，Avelumab+最佳支持治疗组的中位OS达到21.4个月，较对照组的14.3个月延长了7.1个月，具有显著的统计学差异（HR=0.69,95%CI：0.56～0.86；P＜0.001）。JAVELIN Bladder 100研究是首个成功改善晚期尿路上皮癌总生存期的一线免疫疗法，改写了临床实践，具有里程碑式的意义。该研究结果公布后，美国FDA很快批准了Avelumab用于一线维持治疗的适应症，⼀线化疗后接受免疫检查点抑制剂维持治疗成为局部晚期或转移性尿路上皮癌新的标准治疗方案。
相比免疫维持治疗，人们似乎更加期望免疫联合治疗能够在一线治疗中大放异彩，毕竟在肺癌、肝癌等其他恶性肿瘤的治疗中均给患者带来了非常好的获益。然而在尿路上皮癌的一线免疫联合治疗上，研究的结果却有待进一步积极探索。Ⅲ期IMvigor130研究虽然达到PFS的主要终点，且免疫联合标准化疗方案组CR率明显提高，而在另一共同主要终点OS上虽然看到获益趋势，但数据仍不成熟。此外，另一项免疫检查点抑制剂联合标准化疗方案的KEYNOTE-361研究及PD-L1抑制剂联合CTLA-4单抗用于一线的DANUBE研究具体数据也将在近期召开的ESMO年会上公布，尽管并未取得阳性结果，但我们希望从研究的具体数据中获取更多的信息，为后续的研究和探索提供参考。对于一线免疫联合治疗，各个研究联合方案不尽相同，PDL1表达状态对结果亦有不同影响，免疫治疗优势人群，治疗方案和免疫药物使用时机是否能进一步优化，都是我们探索的方向，由此可见免疫治疗的潜力还有待进一步挖掘。
除了上述免疫联合治疗策略外，免疫联合ADC药物Enfortumab vedotin同样令人期待。来自Ⅰb/Ⅱ期EV-103研究的初步结果显示，Enfortumab vedotin联合帕博利珠单抗一线治疗顺铂不耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的ORR高到73.3%，DCR达到93.3%，中位PFS为12.3个⽉，仍未达到中位OS时间，可以说无论是在ORR、PFS以及1年OS率上数据都显著优于目前的标准治疗，甚至优于目前一线顺铂治疗的数据，该方案显示出令人惊喜的疗效和安全性，目前相关的Ⅲ期临床试验正在开展中，研究结果值得期待。免疫检查点抑制剂与ADC药物的联合，可以说是晚期尿路上皮癌治疗领域的又一大突破，其有望为临床提供一种无铂类化疗的一线治疗方案。
整体而言，免疫一线维持治疗已经改写了晚期尿路上皮癌的临床实践，而对于一线免疫联合治疗，仍然是未来研究的重点，免疫治疗与不同药物联合仍需要更多探索，也期待更多临床试验的数据公布，为临床实践提供指导。
免疫治疗还有很多难题需要解答
对于国内从事尿路上皮癌诊疗工作的临床医生而言，免疫治疗仍然是一种相对而言较为陌生的治疗手段，仍然有很多问题需要我们去回答。首先免疫治疗同样具有其治疗的优势人群，但是目前我们尚无法回答哪类患者是优势人群，这需要更多的探索，包括相关免疫治疗生物标志物的探索。其次，在免疫联合治疗策略的选择，我们目前所拥有的数据仍然较为缺少，需要更多的研究数据，此外，针对不同的人群采取何种联合治疗策略同样有待回答。随着免疫治疗在临床逐渐得到应用，包括免疫治疗不良反应的管理、疗效评价等等均需要大家更多的思索，尤其对于泌尿外科医生。免疫治疗的临床应用，其实需要大家积极地开展多学科协作，才能更好地为我们的患者提供更优地治疗决策和服务。最后，免疫治疗的应用时机能否提前，用于尿路上皮癌围手术期治疗同样值得更多探索，这也是泌尿外科医生所关注的。
BGB-A317-310研究设计
专家点评
免疫治疗作为当前肿瘤治疗领域的宠儿，改变了多种恶性肿瘤的临床实践。对于晚期尿路上皮癌而言，虽然免疫检查点抑制剂在二线治疗中风光无限，但在一线治疗的探索中并非一帆风顺。一线免疫维持治疗能够为晚期尿路上皮癌患者带来更大的生存获益，应成为新的标准治疗，而对于其他一线免疫联合方案，我们还需要进行更多的探索，获取更多的研究数据。替雷利珠单抗作为国内首个获批尿路上皮癌适应证的免疫检查点抑制剂，同时也是国内创新型药物的代表，我们理当对其寄予厚望，相信在国内专家学者的共同努力下，能够为尿路上皮癌患者带来更优的治疗选择，为更多的患者带来更好的生存获益。
