专家面对面 从临床经验出发再论D+T双靶治疗的临床获益

黑色素瘤是一种高度恶性肿瘤，进展迅速，预后较差。发生远处转移后患者5年生存率较低，传统化疗药物对黑色素瘤疗效有限。分子靶向药物对于黑色素瘤具有较强的针对性与有效性，使患者的生存得到改善，而近年来双靶治疗模式的提出，更是极大的改变了既往黑色素瘤患者生存率低的现状。本次2020ESMO大会上，“D+T”双靶随访结果再度更新，那么“D+T”对黑色素瘤BRAF突变患者的整体疗效和安全性如何？为临床获益带来哪些改变？本次“肿瘤资讯”有幸邀请到三位参与D+T在中国的临床试验并有着丰富临床经验的专家：北京大学肿瘤医院毛丽丽教授、中山大学肿瘤医院丁娅教授、浙江省肿瘤医院徐艳珺教授分别发表精彩的见解和观点。

中国BRAF阳性黑色素瘤患者在管理上的难点

毛丽丽教授、丁娅教授和徐艳珺教授表示，中国黑色素瘤初诊患者多为晚期，临床预后较差。目前，我国初诊为Ⅲ~Ⅳ期的黑色素瘤患者占总体黑色素瘤人群的50%及以上，致使很大一部分患者失去了早期手根治的机会。黑色素瘤的预后与分期具有显著相关性，分期越晚预后越差。BRAF突变是黑色素瘤最常见的基因突变类型，其在晚期患者中突变比例较高, 所以中国BRAF突变黑色素瘤患者的预后比野生型突变的患者要差（中位OS 33个月VS. 53个月）。

此外，三位教授还对我国BRAF突变黑色素瘤患者在管理上的难点分别发表个人的看法：

中国BRAF突变阳性黑色素瘤临床特征

毛丽丽教授表示，20~60岁的患者可能会携带BRAF突变基因，但BRAF突变阳性黑色素瘤好发于30岁左右的患者。

徐艳珺教授指出，中国黑色素瘤以肢端和黏膜亚型为主，相比黏膜亚型，肢端型更易发生BRAF突变；BRAF突变阳性患者的肿瘤进展速度较快，易发生皮下异型细胞转移及脑转移等，很多BRAF突变阳性患者初诊时肿瘤负荷较大，需要临床医生迅速缓解其症状。

毛丽丽和丁娅两位教授都强调了我国BRAF突变阳性黑色素瘤总体发病率与国外发病率的差距。我国BRAF患者突变率只有25.6%，低于国外高加索人种的40%-60%。但从单一亚型突变率来看，我国与高加索人种的突变概率相当。丁娅教授认为，由于我国人口基数大，尽管总体发病率低于国外，但BRAF突变的黑色素瘤患者仍然是一个非常值得关注的群体。

BRAF基因检测是关键

对于我国BRAF突变黑色素瘤患者在管理上的难点，毛丽丽教授也表示BRAF基因检测是关键。毛丽丽教授指出，临床建议患者尽量选择进行BRAF基因检测（如二代基因测序），尤其是病变源自肢端或相对年轻的患者，因为它不仅仅是后续治疗的指导，同时也是对预后的预判。对于伴有BRAF突变阳性的黑色素瘤，总体监测手段也需更加严格。徐艳珺教授表示，在黑色素瘤精准治疗时代，基因检测是精准治疗的基础。对于包括常见的V600E突变及一些少见突变的黑色素瘤，临床可以尝试免疫治疗、单药靶向治疗或临床疗效较优的双靶联合治疗等。

此外，毛丽丽教授还指出，对于带BRAF突变黑色素瘤早期的患者，术后随访需更密集。

临床治疗困境与不良反应

丁娅教授表示，BRAF突变阳性黑色素瘤患者对传统的化疗不敏感；对程序性死亡受体1（PD-1）抗体单药免疫治疗的效果较野生型突变患者差；对BRAF抑制剂单药靶向治疗易产生耐药。此外，由于BRAF抑制剂单药靶向治疗的不良反应发生率较高，如皮肤继发的鳞癌，皮疹，光过敏等，导致患者耐受性较差。

而对于双靶药物——达拉非尼联合曲美替尼（BRAF抑制 剂联合MEK抑制剂，“D+T”），毛丽丽教授指出，由于其优秀的治疗效果，目前已在中国获批半年有余。但其价格限制了该药物的可及性，目前患者仍多以BRAF抑制剂单药治疗为主。后续双靶治疗药物如能纳入医保，将会惠及更多国内BRAF突变黑色素瘤患者。

面对当前我国BRAF突变阳性黑色素瘤患者的治疗需求，丁娅教授和徐艳珺教授均表示，延缓其MAPK通路抑制剂耐药的发生，进一步改善患者的PFS、OS，延长肿瘤疾病控制时间，改善药物治疗的安全性等都是当前急需解决的问题。

2020 ESMO数据更新，D+T双靶方案疗效令人欣喜

毛丽丽教授、丁娅教授和徐艳珺教授通过回顾“D+T“双靶联合治疗的COMBI-d和COMBI-v研究结果（ORR分别为69%和64%；PFS分别为11.0 个月和11.4个月），以及中国注册研究首次于2018年公布的临床数据，肯定了“D+T“双靶联合治疗对中国黑色素瘤患者的疗效，及该研究结果与国外欧美人群研究的结果的一致性。

数据更新，“D+T“双靶一线疗效显著

在2020 ESMO大会上，研究者进一步公布中国内地3个中心的全部患者（N=60）延长随访1.5年之后的数据：客观缓解率（ORR）为71.7%，PFS为9.3个月，意向治疗（ITT）人群中位OS为21.1个月。毛丽丽教授表示，2020 ESMO公布的研究数据比传统单药靶向治疗疗效更好，其在其他方向的研究，如辅助治疗、针对脑转移患者行免疫治疗再联合等的数据都值得借鉴和参考。本次大会呈现如此稳健的结果，可见其疗效非常确切。尤其是一线数据，ORR高达86.7%，中位PFS和OS达到了11.2个月和24.0个月。丁娅教授指出，在以后线治疗为主的人群（84%）中，应用“D+T“双靶联合治疗中国数据与全球数据保持一致，足以证实双靶治疗在中国患者的广阔应用前景。徐艳珺教授表示因亲自参与本次临床研究，对于“D+T“双靶联合治疗的疗效体会很深。她表示，该双靶联合治疗方案显著改善了BRAF突变恶性黑色素瘤患者的生存，国内外专家共识及指南均将其作为BRAF突变阳性黑色素瘤患者的标准治疗，徐艳珺教授肯定“D+T“双靶联合方案是BRAF人群非常重要的治疗手段。

结果再证，“D+T“双靶联合治疗不良反应可控

究其安全性，三位教授均表示，该药物的不良反应主要是局限于发热综合征，其它不良反应尤其是与皮肤相关的不良反应发生率，比BRAF抑制剂单药治疗低很多。而对于反复发热情况，临床通过良好的管理和控制（如暂停药物），可使大多数患者处于可监控状态。需要注意的是，既往研究发现中国患者发生高血压、白细胞降低的不良事件较国外人群的临床研究数据多，后续对于药物的安全性数据应注重其在真实世界的发生情况。

注重管理

对于这样一个疗效显著、耐受性良好的双靶药物，毛丽丽教授强调临床应用时应注意靶向人群的筛选，同时提醒术后患者，随访是关键，注重多脏器的转移或乳酸脱氢酶的升高。徐艳珺教授表示应注重分子标志物的精准检测。在一线治疗方案选择时仍需进行个体化考量，以使患者获益最大化。此外，徐艳珺教授分享自己的临床经验：“D+T“作为一种口服制剂，患者对其接受度及依从性非常好；尤其是对于BRAF V600E/K突变阳性恶性黑色素瘤，特别是肿瘤负荷大急需缓解症状的患者，可优先选择双靶治疗，通过不断优化治疗策略最大化延长患者获益的时间。