晚期三阴性乳腺癌一线化疗的复旦方案2.0版

　

2014年ESMO大会上，复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授团队报告了CBCSG 006研究成果，为晚期三阴性乳腺癌一线化疗提供了“复旦方案”（GP），并被国内外指南所引用。时隔6年，胡夕春教授团队再次携GAP研究登陆ESMO大会的Mini oral，报告了GP和AP（吉西他滨或白蛋白紫杉醇+顺铂）的一线化疗对比。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院王碧芸教授，深入解读GAP研究提供的“复旦方案2.0版”。

 

《肿瘤瞭望》：众所周知，三阴性乳腺癌种类纷杂，且患者容易出现转移，预后较差。请您为我们介绍一下目前三阴性乳腺癌的治疗存在哪些困境？

 

 

王碧芸教授：三阴性乳腺癌（TNBC）因雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2均为阴性而被称为“三阴”。TNBC是预后差的乳腺癌类型，复发转移风险高，而转移性TNBC（mTNBC）患者病情进展迅速，生存时间短，且易产生耐药。在内分泌治疗和抗HER2靶向药物显著改善激素受体和HER2阳性乳腺癌患者预后的今天，仍未有药物使得TNBC患者的预后得到显著地提高。尽管近年来免疫治疗等新的治疗手段加入， mTNBC的中位生存时间仍仅为12个月～25.7个月。

 

目前mTNBC的研究集中在对其治疗靶点的探索。根据“复旦分型”进行的Future研究，将三阴性乳腺癌分为四个亚型：免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）、基底样免疫抑制型（BLIS）、间质型（MES），分别予以相应的治疗。免疫治疗方面，Impassion130研究的PD-L1阳性亚组白蛋白紫杉醇联合atezolizumab较单药显著提高患者PFS及OS，中位PFS及OS分别7.5个月和25.7个月。目前对于改善mTNBC疗效的靶点药物仍在探索中，临床上，化疗仍是三阴性乳腺癌最主要的全身治疗手段。

 

《肿瘤瞭望》：您的团队在ESMO大会上做了吉西他滨或白蛋白紫杉醇联合顺铂一线治疗mTNBC（GAP）的报告，请您就该研究设计及研究结果做出简要介绍。

 

 

王碧芸教授：这项随机对照3期临床试验由国内9家中心共同参与，将一线治疗的转移性三阴性乳腺癌患者（按1:1的比例）随机接受AP（白蛋白紫杉醇125mg/m² d1,8，顺铂75mg/m² d1）或GP（吉西他滨1250 mg/m²，d1，8，顺铂75mg/m²，d1）的治疗，每3周一次，直到疾病进展、无法耐受的毒性或拒绝用药。主要终点为无进展生存率（PFS），次要终点包括客观有效率（ORR）、总生存率（OS）和安全性。

 

本研究共纳入254例患者，AP组和GP组各127例。中位随访16.3个月后，结果显示，AP组患者的中位PFS为9.9个月，GP组为7.5个月（HR=0.66；95%CI：0.50～0.87；P=0.004）。AP组的ORR显著高于GP组（81.1% vs 55.9%；P＜0.001）。AP组中位OS较GP组有数值上的延长（AP组26.3个月，GP组22.9个月；HR=0.78；95%CI：0.53～1.15；P=0.21）。安全性方面，在3或4级不良事件中，AP组神经毒性的发生率高于较GP组（AP对比GP，18.8% vs 0%），而血小板减少低于GP组（AP对比GP，3.9% vs 29.4%）。严重不良事件发生率两组相似，AP组为3.9%（5/127），GP组为2.4%（3/126）。没有发生治疗相关性死亡。

 

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该研究与之前您的团队主持的CBCSG 006研究相比有何异同，这将对今后TNBC的研究方向有何提示？

 

 

王碧芸教授：我们先前在CBCSG 006研究中采用的吉西他滨+顺铂方案被国内各大指南和德国AGO指南作为一线转移性三阴性乳腺癌推荐方案。GAP研究正是以CBCSG 006研究作为基础，进一步探索顺铂一线治疗mTNBC联合的最佳拍档。我们选择白蛋白紫杉醇作为治疗的联合药物，是考虑到它是转移性乳腺癌治疗中有效率最高的单药且安全性良好。

 

GAP研究结果证实了我们的假设，AP联合方案在一线mTNBC患者中显著优于GP，成为了新的标准方案。本研究中对照组GP的疗效与CBCSG 006研究相似（分别为7.5个月和7.7个月），侧面验证了数据的可靠性。两项研究结果再次证实了铂类为基础的联合化疗方案在mTNBC一线治疗的抗肿瘤活性，而AP方案的中位PFS 9.9个月的结果，更是达到了同类研究中最长的中位PFS。安全性方面，AP的不良事件与药物先前已知的毒性作用一致，无非预期的不良事件的报道, 且每周白蛋白紫杉醇打2停1比单药打3停1的用法，显著地减少了外周神经毒性。

 

国外的著名临床研究——IMpassion 130研究的对照组标准治疗是白蛋白紫杉醇单药，我个人并不认同这是三阴性乳腺癌的一线最佳标准治疗方案，我们的系列研究证明了以铂类为基础的方案，尤其GP/AP应当作为一线mTNBC治疗的推荐化疗标准方案。在目前化疗联合靶向或者免疫治疗的研究大潮中，AP也可作为联合新的靶向或者免疫药物的基础化疗骨架方案，在AP的基础上联合PD-1单抗、PARP抑制剂、抗血管生成等靶向药物，也许能进一步增加一线mTNBC患者的获益，目前我们中心也已经开始了在AP基础上联合其他治疗的进一步探索。