SOLO1点燃卵巢癌治愈希望 奥拉帕利一线维持治疗PFS长达56个月！

编者按

2020年ESMO大会上，SOLO1研究更新的数据刷新了卵巢癌的最长PFS纪录，奥拉帕利在新诊断BRCAm卵巢癌一线维持治疗中的PFS达到56个月，5年无进展生存率达到了48%，几乎一半的患者可实现“临床治愈”！此外，PAOLA-1更新的PFS2和ORR结果则让人们对奥拉帕利在BRCAm以外卵巢癌人群中的应用充满期待。这两项研究所取得的长期生存结果，也将重新定义卵巢癌的维持治疗模式。

 

卵巢癌是常见的女性生殖系统恶性肿瘤之一，由于卵巢位置比较隐匿，导致70%的卵巢癌确诊时已是晚期；70%的患者生存期不足5年；对于初始治疗达到缓解的患者，仍有约70%会在3年内复发。PARP抑制剂可与BRCA基因突变等同源重组修复缺陷等肿瘤基因组不稳定状态构成协同作用导致肿瘤细胞“合成致死”，为卵巢癌提供传统化疗以外的靶向治疗新选择，并已得到了越来越多的证据支持和适应症获批。

 

SOLO1数据更新：迄今PARPi卵巢癌PFS的

“最长待机”

 

SOLO-1研究[1]是推动奥拉帕利获得一线维持治疗的关键3期研究。2018年ESMO大会及NEJM同步报道了中位随访41个月的初次数据显示达到了主要终点，奥拉帕利在携带BRCAm新诊断卵巢癌一线维持治疗中，可较安慰剂显著改善患者PFS（NR vs 13.8个月，HR=0.30，95%CI：0.23~0.41，P＜0.0001），使疾病进展和死亡风险降低70%。2019年ASCO大会报道的中国亚组数据也证实了中国卵巢癌患者的治疗获益（NR vs 9.3个月，HR=0.39，95%CI：0.17~0.86，P=0.0168）[2]。

 

在随后两次SOLO2数据更新中，奥拉帕利治疗组的PFS均未成熟，可谓名副其实的无进展生存“超长待机”，也让人心生期待：奥拉帕利一线维持治疗能否带来“治愈希望”的长效生存？

 

9月18日，2020年ESMO大会上，英国皇家马斯登癌症中心的Susana Banerjee教授报告了SOLO1研究更新数据[3]。患者接受奥拉帕利（n=260）或安慰剂（n=131）的中位持续治疗时间分别为24.6个月和13.9个月，中位随访时间分别为4.8年和5年，奥拉帕利组的PFS可较安慰剂组显著延长（56.0 vs 13.8个月，HR=0.33，95%CI：0.25~0.43）。对于基线达到完全缓解（CR）的患者，也就是临床上复发风险较低，预后较好的患者，奥拉帕利（n=189）可较安慰剂组（n=101）显著降低63%的疾病复发和死亡风险（RFS：NR vs 15.3个月），5年奥拉帕利组仍然有52%未发生疾病进展，几乎翻倍于安慰剂组。在不良事件方面没有观察到新的安全性信号。

 

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图1：SOLO1 5年随访数据

 

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图2：SOLO1 5年RFS数据

 

此次更新的SOLO1数据中，奥拉帕利取得了目前所有PARP抑制剂中的最长PFS数据（PRIMA研究中的尼拉帕利和VELIA研究中的维拉帕利在BRCAm人群中的PFS分别为22.1个月和34.1个月）。对于新诊断的携带BRCA基因突变的晚期卵巢癌患者，给予2年奥拉帕利维持维持治疗的获益可在治疗结束之后仍然长期持续，5年之后，几乎半数患者无进展事件，达到了“临床治愈”标准。

 

目前卵巢癌的治疗模式以手术（分期或细胞减灭）及化疗为主。卵巢癌患者往往经历手术-化疗-复发-化疗-再复发-再化疗的循环，期间因化疗敏感性逐渐降低，复发周期不断缩短。因此尽量延长患者一线化疗后的复发时间，成为卵巢癌唯一的“治愈”时机，PARPi抑制剂的维持治疗强调通过低毒、服用方便、疗效敏感的固定疗程药物治疗，正是满足了这一卵巢癌患者的巨大治疗需求。这次SOLO1提供的最终PFS数据表明，奥拉帕利无疑是引领卵巢癌治疗进入“治愈时代”的重要治疗选择。

 

1-3.png图3：卵巢癌患者自然病程

 

PAOLA-1数据更新：治愈希望不止于BRCAm

 

SOLO1研究已证实，奥拉帕利在BRCAm卵巢癌中取得前所未有的PFS获益。然而，临床中仅有17% ~ 25%的卵巢癌携带BRCA1/2基因突变。PAOLA-1研究正是为了在一线接受含贝伐珠单抗标准治疗的晚期卵巢癌患者中（无论BRCA突变状态如何）评估PARP抑制剂疗效和安全性的Ⅲ期研究。2019年ESMO大会报道的首次数据显示，奥拉帕利+贝伐珠单抗组对比单药贝伐珠单抗可显著改善患者PFS（22.1 vs 16.6个月，HR=0.59；95%CI：0.49~0.72；P＜0.0001）[4]，其中HRD阳性患者获益显著，中位PFS达到37.2个月，较贝伐单抗单药组延长近20个月。而在PAOLA-1研究中，入组的HRD阳性患者占研究总人群的50%，因此奥拉帕利联合贝伐珠单抗的治疗获益范围，较奥拉帕利单药治疗BRCA突变患者再度扩大，并维持了良好的安全性

 

PAOLA-1研究中奥拉帕利组和对照组分别有49例（9.1%）和72例（26.8%）接受二线治疗时使用PARP抑制剂。本次ESMO大会报道了该研究的第二次无进展生存（PFS2）数据。结果显示在总体人群中，奥拉帕利治疗组的PFS2相较于对照组有显著改善（36.5 vs 32.6个月，HR=0.78，95%CI:0.64~0.95，P=0.0125）。而第二次接受后续治疗或死亡（TSST）患者的PFS也有显著改善（38.2 vs 31.5个月，HR=0.78，95%CI:0.64~0.95，P=0.0115）[5]。

 

值得注意的是，在HRD阳性（包括BRCA突变）患者中，奥拉帕利治疗组的PFS2达到了50.3个月，显著高于对照组的35.3个月（HR=0.56）；在HRD阳性（除外BRCAm）中，奥拉帕利治疗组也显著高于对照组（50.3 vs 30.1个月，HR=0.60）。提示HRD阳性患者的获益仍最为显著。

 

1-4.png图4：PAOLA-1 PFS2 数据

 

此次ESMO大会还报道了PAOLA-1研究的ORR数据。结果显示，在ITT总体人群中，奥拉帕利治疗组根据RECIST评估的ORR提高了5%（30% vs 25%），而BRCAm和HRD阳性亚组的差异更明显，分别为18%（64% vs 42%）和22%（53% vs 31%）。

 

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图5：PAOLA-1 ORR数据

 

PFS2是指从随机分组到二线治疗后至疾病进展或死亡的时间，被认为是评价维持治疗效果的更好替代指标，因其可反映后续治疗中疾病控制和维持治疗的效果，对OS结局有很好的提示作用。此次PAOLA-1更新数据显示了奥拉帕利+贝伐珠单抗在BRCAm以外卵巢癌维持治疗中的PFS和OS获益，尤其是HRD阳性（包括或除外BRCAm）人群。因此，奥拉帕利联合抗血管生成治疗的长效生存获益也同样令人期待。

 

 总结 

 

从2018年ESMO以来，SOLO1研究的PFS一直未达到，使人对其带来的“治愈希望”充满期待。2020年ESMO大会正是我们见证奥拉帕利“梦想照亮现实”的一刻，SOLO1研究摘得卵巢癌史上最长PFS，是名副其实“待机王”。此外，PAOLA-1研究也让我们看到了奥拉帕利带给BRCAm野生型特别是在HRD阳性卵巢癌患者的治疗希望。奥拉帕利单药或联合的一线维持治疗带来的获益在治疗结束之后仍然长期持续，可实现或接近期待已久的“临床治愈”。这两项研究提供的维持治疗方案也将重新定义卵巢癌治疗模式。

 

中国每年检出BRCA突变卵巢癌患者约2000例，通过奥拉帕利精准治疗可使近一半的患者获得治愈，这样的治疗获益“高性价比”是史无前例的。目前，奥拉帕利已经获得国内卵巢癌一线维持治疗的适应症，我们期待其能早日进入国家医保目录，让更多中国卵巢癌患者实现治愈！

 

参考资料：

[1]Moore K, et al. N Engl J Med. 2018;379（26）:2495-2505.

[2]Lingying Wu, et al. 2019 ASCO, abstract: 230P

[3]Susana Banerjee, et al. 2020 ESMO, abstract: 811MO

[4] Isabelle L. , et al. 2019 ESMO, abstract:LBA2_PR

[5]Antonio González, et al. 2020 ESMO, abstract: LBA33

[6]Nicoletta Colombo, et al. 2020 ESMO, abstract: 812MO