王洁教授 程颖教授 RATIONALE 307研究详解及点评

在全球或中国，肺癌的发生率均居癌症首位。既往，中国局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的标准一线治疗是以铂类为基础的化疗。近年来，免疫治疗为肺癌患者带来了更多的治疗选择。


替雷利珠单抗是一种人源化IgG4单克隆抗体，已在多种肿瘤中开展了临床试验；在BGB-A317-001、102、206等早期试验中，该药作为单药治疗和联合治疗包括肺癌在内的多种实体瘤，在亚裔与非亚裔人群中均表现出了良好的耐受性和抗肿瘤活性。

 

在2020年9月19日的CSCO会议上，中国医学科学院肿瘤医院王洁教授进行了议题为“RATIONALE 307：替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌患者的3期研究”的优秀论文汇报，该论文荣获本届CSCO会议优秀论文一等奖。吉林省肿瘤医院程颖教授对此也做了精彩点评。特汇总如下，以飨读者。

 

RATIONALE 307研究

 

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RATIONALE 307研究是一项开放性、多中心的随机III期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗（200mg Q3w）联合传统化疗方案（紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂）在中国晚期鳞状NSCLC患者的一线治疗中的有效性和安全性，研究设计如图1所示。

 

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图1  RATIONALE 307研究设计

 

该研究的主要终点为由孤立审评委员会（IRC）评估的PFS，次要终点为由IRC评估的OS、ORR、DOR和安全性等。

 

研究共纳入了360例患者，按1：1：1随机分入A、B、C三组进行不同治疗。中位随访时间为8.6月（95%CI：8.1,9.0），其中A组有57例患者终止了治疗，B组有52例，C组内的所有患者（117例）均终止了治疗。三组患者的基线特征分布均衡。

 

截至2019年12月6日，A组和B组患者的中位PFS均达7.6个月，显著高于单纯化疗组的5.5个月；风险比HR分别为0.52（P=0.0001）和0.48（P<0.0001），这意味着与单纯化疗组相比，使用替雷利珠单抗联合化疗方案的A组和B组治疗分别使患者的疾病进展风险显著降低了48%和52%（图2）。

 

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图2 主要终点PFS结果

 

继而对替雷利珠单抗联合化疗与单纯化疗的PFS进行了亚组分析，显示替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗，可显著改善PFS（图3）。

 

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图3 替雷利珠单抗联合化疗与单纯化疗的PFS亚组分析结果

 

该研究还对PD-L1亚组的PFS进行了亚组分析，结果显示，患者PFS的改善与PD-L1的表达水平无关。

 

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图4 PD-L1亚组PFS对比

 

与单纯化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗治疗患者的客观缓解率（ORR）更高（72.5%/74.8% vs 49.6%）；A组与B组分别有4.2%、2.5%的患者在治疗后达到了完全缓解（CR）。接受替雷利珠单抗联合化疗治疗患者的缓解持续时间（DoR）也更长（8.2月/8.6月vs 4.2月）（图5）。

 

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图5 替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗的疾病缓解情况（IRC评估）

 

安全性方面，三组的整体不良事件（包括≥3级）的发生率与频率相近，联合治疗组不良事件的发生率略高于单纯化疗组，报告的TRAEs与已知的双药化疗安全性谱一致（图6）。最常见的与任何研究治疗药物相关不良事件主要为血液学毒性，白蛋白紫杉醇组的神经毒性显著低于紫杉醇组。大多数潜在免疫相关不良事件为低或中度，可管理（未接受皮质类固醇治疗，也未导致替雷利珠单抗停药）；在标准化疗基础上联合替雷利珠单抗治疗未出现新的安全信号。

 

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图6 治疗期间不良事件

 

结论

 

在鳞状NSCLC患者中，对比单纯化疗，替雷利珠单抗联合化疗表现出良好的抗肿瘤活性及持久的疗效，且耐受性佳。这项关键III期研究结果支持，替雷利珠单抗联合化疗作为晚期鳞状NSCLC一线标准治疗的新选择，无需筛选PD-L1表达。

 

点评

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RATIONALE 307研究是首个专门针对中国晚期肺鳞癌免疫一线治疗的研究。研究药物替雷利珠单抗的Fab段具有不同于其他PD-L1单抗的独特结合表位，大范围重叠，能够彻底阻断PD-1与PD-L1的结合；其次，该药对Fc段进行了改造，去除与巨噬细胞表面Fc&γ;R结合的能力，避免了抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP）导致的T细胞消耗；此外，替雷利珠单抗解离速度慢，其亲和力是帕博利珠单抗的40倍。结构上的优化，使得替雷利珠单抗在临床试验中展现了较优的疗效与较低的副作用。

 

对有关中国肺鳞癌患者的临床研究（RATIONALE 307研究、KEYNOTE-407研究、IMpower131研究）的试验设计进行对比分析，可以看到，RATIONALE 307研究设计参考了KEYNOTE-407、IMpower131研究的设计理念，区别在于，RATIONALE 307研究为3臂、单终点，不涉及&α;拆分，该研究设计与其阳性结果有着密切的相关性。

 

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图7 RATIONALE 307、KEYNOTE-407、IMpower131研究设计

 

对以上三项研究中患者的PFS、PD-L1亚组的PFS等进行分析，显示三项免疫联合化疗一线治疗肺鳞癌的研究均获得了PFS的显著改善（图8）。但KEYNOTE-407研究、IMpower131研究数据显示PD-L1高表达患者获益更显著，而RATIONALE 307研究中PFS改善与患者PD-L1表达水平无关（图9）。

 

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图8  RATIONALE 307、KEYNOTE-407、IMpower131研究PFS结果

 

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图9 RATIONALE 307、KEYNOTE-407、IMpower131研究PD-L1亚组PFS结果

 

此外，在ORR与DoR上，RATIONALE 307、KEYNOTE-407均显示了较优结果。在安全性方面，RATIONALE 307研究与KEYNOTE-407研究结果相似。

 

总而言之，该研究验证了KEYNOTE-407研究的结果，替雷利珠单抗联合化疗显著改善了中国肺鳞癌患者的PFS。基于该项研究结果，2020年4月，NMPA已正式受理替雷利珠单抗联合化疗用于晚期鳞状非小细胞肺癌一线治疗的新适应症申请。

 

除了RATIONALE 307研究，今年ESMO公布的信迪利单抗联合吉西他滨+铂类治疗晚期鳞状NSCLC的LBA56-OROENT-12研究能否成为晚期肺鳞癌患者一线治疗的又一选择，我们拭目以待！

 

还有Checkmate227、Checkmate9LA、ChiCTR1800019329、SKYSCRAPER-01、NCT04294810研究等，新的免疫治疗策略正在晚期肺鳞癌的一线治疗中进行探索，双免疫治疗、双免疫联合短程化疗成为了可选策略，免疫联合多靶点抗血管药物研究的初步结果也充满希望。随着对肺鳞癌分子机制及肿瘤微环境的了解，针对新的靶点、新的免疫检查点的抑制剂也将为肺鳞癌实现更大的突破！