第三代EGFR-TKI伏美替尼两项Ⅱ期研究汇总分析结果公布 基于多项优秀数据 伏美替尼有望成为EGFR突变NSCLC治疗新选择
摘要：2020年9月19~26日，第23届全国临床肿瘤学大会暨2020年CSCO学术年会以网络在线直播形式隆重召开，主题是“精准诊治，携手共赢”。本次CSCO大会上，国产第三代EGFR-TKI伏美替尼（furmonertinib/AST2818，旧称艾氟替尼[alflutinib]）治疗EGFR T790M突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的两项Ⅱ期研究（NCT03127449, NCT03452592）的汇总分析荣登海报展示环节。9月20日伏美替尼（艾弗沙）肺癌靶向治疗专题卫星会上，中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授携肺癌领域多位专家汇集一堂，系统性的介绍伏美替尼的重要研究成果、回顾精准治疗时代EGFR突变阳性晚期NSCLC的研究历程，并交流分享各自的思考与见解。【肿瘤资讯】特此整理如下，以飨读者！
中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授担任大会主持人，总结伏美替尼自2016年进入临床研究以来疗效良好，已经完成了二线治疗的Ⅰ期剂量递增、Ⅱa期剂量扩展、Ⅱb期关键注册临床试验，目前与第一代EGFR-TKI头对头比较的一线治疗研究也已完成入组。本次召开的伏美替尼（艾弗沙）肺癌靶向治疗专题卫星会内容丰富，与会专家积极参与、热情奉献，将进一步加深医生同道们对伏美替尼的全面认识，为未来药物合理且有效的应用奠定基础。目前，伏美替尼已进入国家药品监督管理局药品审评中心上市前审评程序，并被纳入优先审评品种名单，期待在不久的将来获批上市并造福更多中国肺癌患者。
伏美替尼——三代EGFR-TKI治疗新选择
上海市胸科医院韩宝惠教授从伏美替尼研发设计和临床研究两大方面进行了介绍。研发设计方面，第三代EGFR-TKI伏美替尼采用创新设计：
1． 引入三氟乙氧基吡啶疏水结构，可更好结合EGFR L792、M793等残基够成的疏水口袋；
2． 不饱和丙烯酰胺键与C797形成共价键，产生不可逆结合；
3． 嘧啶环与M793形成氢键作用。
通过以上作用，伏美替尼可强效抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变。此外，伏美替尼在体内的主要代谢产物为AST5902，药物原型AST2818及其代谢产物AST5902均具有对EGFR敏感突变和T790M耐药突变的强效抑制作用，表现为“双活性”。在选择性方面，三氟乙氧基吡啶结构阻断了非选择性代谢产物的产生，提高了对EGFR野生型的选择性；该结构的空间位阻效应，还可提高激酶谱的选择性，降低脱靶效应，从而提高了整体安全性，以上结果在细胞试验和动物试验中均得到了进一步证实。
临床研究方面，伏美替尼自2016年起开始，布局了从Ⅰ期到Ⅲ期、从二线到一线的临床研究。伏美替尼Ⅰ期、Ⅱa期、Ⅱb期关键临床研究纳入的患者均为获得性/原发性EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者，允许无症状和稳定的中枢神经系统（CNS）转移患者入组，PS评分更广泛，0~2分均可入组。Ⅰ期剂量递增试验中，伏美替尼从20mg/d递增至240mg/d仍未观察到剂量限制性毒性，也未获得最大耐受剂量，表现出非常良好的安全性。Ⅱa期剂量扩展试验纳入116例患者（40mg/d组6例、80mg/d组45例，160mg/d组50例，240mg/d组15例），Ⅱb期关键注册临床试验纳入220例患者接受80mg/d治疗，两项研究的主要终点均为客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）、安全性等。从患者基线情况来看，纳入了PS评分2分的患者，L858R突变和CNS转移的患者比例相对更高，尤其是在Ⅱb期研究中，基线CNS转移患者比例接近一半（48%），这样的基线情况在其他EGFR-TKI研究中相对少见。
Ⅱa期研究中，伏美替尼的疗效令人振奋，80mg剂量组的ORR达到77.8%，各亚组ORR一致获益，其中原发性T790M突变患者的ORR更是达到了100%；80mg剂量组的中位PFS达到11.1个月，而160mg和240mg组的中位PFS尚未达到，仍需更长时间的随访。Ⅱb期研究进一步证实了伏美替尼二线治疗EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC的确切疗效，ORR达74.1%，DCR达93.6%，PFS为9.6个月，良好的疗效令人记忆深刻。非常值得关注的是，伏美替尼可以有效控制CNS转移，Ⅱb期研究显示CNS ORR达65.5%，CNS DCR高达100%，本次CSCO报道的Ⅱa期/Ⅱb期汇总分析显示，CNS PFS长达11.6个月。另外，伏美替尼治疗原发性T790M突变阳性患者的ORR高达85.7%，中位PFS尚未达到，对于既往难治性的原发耐药患者而言疗效确切。安全性方面，伏美替尼在Ⅰ期、Ⅱa期、Ⅱb期研究中安全性佳，因不良事件（AE）导致药物中断/减量/终止的比例均较低，Ⅱb期研究中80mg/d剂量水平各项≥3级药物相关AE发生率均<1.5%，腹泻和皮疹发生率低。
作为中国原创第三代EGFR-TKI，伏美替尼创新设计，具有“双活性”、高选择、强抑瘤、安全佳的特点，对EGFR敏感突变、T790M耐药突变和CNS转移显示了出色的疗效，有望成为第三代EGFR-TKI治疗新选择。而伏美替尼更多的临床研究也需要在未来进一步开展，期待伏美替尼在临床应用中为患者带来更大获益。
精准治疗时代EGFR突变阳性NSCLC的历程回顾
解放军总医院第五医学中心刘晓晴教授从NSCLC精准治疗概览和EGFR-TKI：从一代至三代两大方面进行了深入讲解。回顾NSCLC的精准治疗历程，NSCLC首先在病理层面得到细分，遂在驱动基因层面逐渐细化，而一代EGFR-TKI吉非替尼IPASS研究开启了肺癌靶向精准治疗时代，具有划时代意义。与欧美人群不同，EGFR突变是中国肺腺癌最常见的驱动基因，发生率约50%~60%。
一代EGFR-TKI在早期研发中未选择人群，患者获益非常有限，而IPASS、OPTIMAL、CONVINCE等研究证实EGFR突变人群获益显著，中位PFS达到10个月左右。二代EGFR-TKI引入丙烯酰胺键，通过共价键与EGFR不可逆结合，但抑制T790M突变的IC50值高于野生型EGFR，因此需要较高剂量才可产生对T790M突变的抑制作用。所以，常规剂量下的二代EGFR-TKI的作用与一代相似。安全性方面，二代EGFR-TKI较一代药物更常发生≥3级皮疹或腹泻，由于AE导致减量的比例也更高。不可否认的是，二代EGFR-TKI仍存在T790M耐药问题，如LUX-Lung 7研究中阿法替尼耐药后T790M突变占比达45%，因此对于二代EGFR-TKI耐药后T790M突变患者，三代药物仍是较好的治疗选择。
三代EGFR-TKI继续保留丙烯酰胺键与EGFR不可逆结合，同时更换喹唑啉母环为嘧啶母环，从而强效抑制T790M突变且选择性增强。三代EGFR-TKI奥希替尼AURA系列研究探索了其用于T790M突变患者的二线治疗，较化疗显著获益。而FLAURA研究显示，三代EGFR-TKI奥希替尼一线治疗带来的PFS及OS获益均显著优于一代EGFR-TKI，且对脑转移疗效显著，安全性更好。因此，国内外指南一致推荐奥希替尼为EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗新选择。伏美替尼的对比吉非替尼用于一线治疗的III期临床研究已完成入组，目前处于随访观察阶段，其结果也令人期待。
总体而言，目前EGFR突变阳性晚期NSCLC的治疗方案越来越丰富，三代EGFR-TKI逐渐进入一线并成为标准治疗。精准治疗时代下，EGFR-TKI联合化疗/抗血管生成/其他靶向药/局部治疗等联合治疗策略将进一步提高这类人群的生存获益。随着少见靶点的不断发现，相应靶向药物也不断问世，全基因检测将提供更多可选择的机会。精益求精，不断细化的耐药机制与应对策略将进一步延长患者的总生存。未来，三代EGFR-TKI辅助治疗是否能使早期患者更多获益，还需要进一步探索。
讨论
专家讨论环节由北京协和医院王孟昭教授主持，湖南省肿瘤医院杨农教授、江苏省肿瘤医院史美祺教授和南昌大学第二附属医院刘安文教授就伏美替尼的作用机理特色、伏美替尼Ⅱb期注册临床试验亮点和伏美替尼的上市意义等问题进行讨论。专家们认为，作为1类新药的中国原创第三代EGFR-TKI伏美替尼创新性引入了三氟乙氧基吡啶结构，其原型药物及代谢产物具有“双活性”特点，对EGFR敏感突变、T790M耐药突变高选择，治疗EGFR敏感突变且伴有原发性/获得性T790M突变阳性的NSCLC疗效显著，强效控制CNS转移，安全性可控可管理，伏美替尼的上市将为中国患者提供新的治疗选择，患者能够以相对低廉的价格享受到与国际先进水平媲美甚至更佳的治疗。
总结
会议最后，石远凯教授进行总结。在国家相关政策的支持和同道们的共同努力下，中国原研药物的研发进入蓬勃发展的新历史时期。中国原创第三代EGFR-TKI伏美替尼在这样的背景下，走过了系统而严谨的临床前研究历程，完成了注册临床研究的全部试验并即将上市，非常期待伏美替尼早日造福中国肺癌患者，使中国肺癌患者活得更长、活得更好。
