紫杉醇脂质体联合顺铂一线治疗晚期肺鳞癌与吉西他滨联合顺铂疗效相当 安全性更优

近日，力扑素肺鳞癌临床研究（LIPUSU）总结会议在上海召开。上海市肺科医院周彩存教授进行了总结报告分享。该研究头对头比较了紫杉醇脂质体联合顺铂与吉西他滨联合顺铂一线治疗晚期肺鳞癌的有效性和安全性，结果提示，紫杉醇脂质体联合顺铂一线治疗晚期肺鳞癌与吉西他滨联合顺铂疗效相当，且紫杉醇脂质体联合顺铂组具有更优的安全性，每周期给药一次更方便。

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LIPUSU研究（NCT02996214）全称为：注射用紫杉醇脂质体联合顺铂对比吉西他滨联合顺铂一线治疗晚期肺鳞癌的多中心、随机、开放、平行对照临床研究。自2016年11月-2019年12月，共35家中心参与，共纳入了540例PS评分0-1的ⅢB~Ⅳ期肺鳞癌患者。患者经中央随机（1∶1）分至紫杉醇脂质体+顺铂组（LP组，n=268），予紫杉醇脂质体（175mg/m2,d1）+顺铂（75mg/m2,d1），每3周一次，给药4-6周期；或分至吉西他滨+顺铂组（GP组,n=272），予吉西他滨（1000mg/m2,d1、d8）+顺铂（75mg/m2,d1），每3周一次，给药4-6周期。

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图1 LP组与GP组的PFS与OS曲线

LP组和GP组的近远期疗效相当，中位PFS分别为5.2个月和5.5个月（HR=1.03, P>0.05）；LP组中位OS较GP组延长2.1个月（14.6 vs 12.5个月；HR= 0.86，P>0.05）；ORR和DCR也无显著性差异（ORR: 41.8% vs 45.9%,P>0.05;DCR：90.3% vs 88.1%,P>0.05）。且经孤立委员会评估显示，两组病人最佳疗效ORR（研究者评估 vs 孤立评估）具有一致性。

表1 两组任何级别/严重不良事件/不良反应发生及导致患者暂停/终止用药/剂量下调情况

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因不良事件暂停（10.9% vs 26.4%）或终止药物（14.3% vs 23.1%）的患者比例，LP组显著低于GP组（P<0.05）；因不良反应暂停（9.8% vs 25.3%）或终止用药（13.58% vs 20.82%）的患者比例，LP组显著低于GP组（P<0.05）。

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图2 两组发生率≥20%的不良事件情况

在发生率≥20%的不良事件中，贫血、白细胞计数降低、中性粒细胞降低、血小板计数下降、恶心、呕吐、便秘、乏力的发生率，GP组均显著高于LP组（P<0.05），LP组脱发的发生率高于GP组（P<0.05）。而所有≥30%的不良事件中，除脱发外，GP组均显著高于LP组（P<0.01）。

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图3 两组发生率>3%的3-5级不良事件情况

在发生率>3%的3-5级不良事件中，GP组贫血（30.9% vs 14.0%）、血小板计数下降（14.1% vs 1.5%）发生率显著高于LP组（P<0.0001）。

专家点评

周彩存教授：从全程管理角度来说，肺鳞癌的治疗仍然离不开化疗。铂联合紫杉类仍然是肺鳞癌患者重要的一线治疗方案，且作为1类推荐。新的免疫药物的出现为医生提供了更多药物选择，大大延长了患者生存时间，但由于PD-L1≥50%的肺鳞癌患者不占多数，因此很少一部分肺鳞癌患者可从免疫单药治疗中获益。PD-L1低表达，不能在免疫治疗中获益的患者仍需化疗，化疗联合免疫可有更好的疗效体现，期望化疗在肺鳞癌的综合治疗中发挥更重要的作用。

 

紫杉醇脂质体联合顺铂（LP）一线治疗晚期肺鳞癌的研究（LIPUSU）数据为制药企业指明了方向，即未来要证明新的化疗药物的疗效和安全性，可参照LIPUSU研究数据。紫杉醇脂质体（力扑素）作为一线药物获得2020年《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》Ⅰ级推荐，目前针对肺鳞癌的治疗，紫杉醇脂质体联合顺铂（LP）或者卡铂是一线治疗选择。随着近年来免疫治疗研究的进展，免疫治疗联合化疗使晚期肺鳞癌一线治疗多了新的选择。

 

目前尚不清楚免疫治疗联合哪种化疗药物疗效更好，但紫杉醇脂质体联合顺铂（LP）可改善肿瘤免疫微环境，且紫杉醇脂质体21天给药一次，患者不用第1/8/15天给药，患者用药更方便，依从性更高。另外，紫杉醇脂质体更多的是通过肿瘤血管缝隙集聚在肿瘤组织并释放药物，可以通过高渗透长滞留效应，靶向浓集于肿瘤组织和淋巴结，其对正常淋巴细胞影响小，所以与免疫治疗联合后患者的获益较大。基于目前肺癌的治疗已经进入免疫治疗时代，未来期望看到更多免疫治疗联合紫杉醇脂质体+顺铂的真实世界研究数据进一步补充并验证联合治疗的获益性。

 

肿瘤内科和外科医生都必须清楚，安全性很重要，所有的治疗一定要安全先行，因为疗效再好，患者不能耐受也无法起到药物治疗作用。用药治疗的目的是延长患者的生存期，使其活得更长久。临床医生应首选毒副反应较轻、疗效较好的治疗方案，患者接受治疗后既可延长生存期，又能改善其生命质量。

 

从LIPUSU研究结果来看，紫杉醇脂质体联合顺铂LP）一线治疗晚期肺鳞癌，其白细胞计数降低、3-5级中性粒细胞下降和血小板下降的发生率更低，安全性较好。患者使用安全性较好的药物化疗后不良事件甚至严重不良事件的发生率减少，其安全性有保障，同时也减轻了临床医生给药的心理负担。另外，化疗疗效常与药物剂量相关，然而过于提高药物剂量又会带来较大的毒副作用，使得患者不能耐受，需通过减量或者终止治疗来调整治疗方案。

 

LIPUSU研究结果表明，紫杉醇脂质体联合顺铂（LP）需要减量或停用比例少。针对毒副作用的管理，不同患者应用不同药物发生各级毒副反应的差异较大，有部分患者用药后仍然会发生不良反应，甚至较严重，尽管其发生率不高，这就需要临床医生根据患者的不良反应及时地调整药物剂量。如果发生了3/4度血液学毒性或肝功能损伤等，应减少下一个周期的化疗药物剂量。如果患者既往发生过严重不良事件，在后续化疗时一定要做好预防。例如，如果患者发生重度白细胞减少，需要加用长效的升白细胞药；如果发生血小板减少，可以及时预防使用升血小板的药物来减少不良事件的发生。所以，有经验的临床医生一定要学会处理化疗相关的严重不良事件。