精准靶向缔造新格局 索凡替尼治疗甲状腺癌全国多中心Ⅱ期临床试验解读

【导读】9月20日，第23届全国临床肿瘤学大会暨2020年中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会甲状腺癌专委会学术会议上，多位专家聚焦甲状腺癌分子特征、治疗现状及进展等进行精彩报告。复旦大学附属肿瘤医院嵇庆海教授与陈嘉莹博士介绍了索凡替尼治疗甲状腺癌全国多中心Ⅱ期临床试验并解读研究结果。索凡替尼是国内和记黄埔医药自主研发的创新小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。该研究由嵇庆海教授团队领衔开展，历时4年，终结硕果，研究成果已于前期在线发表于国际权威期刊《甲状腺》杂志（Thyroid）。本文整理精要内容如下，以飨读者。

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精准靶向缔造新格局，“生物导弹”带来新生机

 

作为最常见的内分泌恶性肿瘤，甲状腺癌发病率近年来持续上升。多种亚型中，分化型甲状腺癌（DTC）占比高达90%~95%，其中放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）10年生存率低，仅为15%~20%，常规化疗疗效有限且毒副作用明显。甲状腺髓样癌（MTC）恶性程度最高、预后更差，早期即易发生转移。

随着研究者们对甲状腺癌分子病理学研究的深入，MAPK（MEX/ERK）、PI3K 及血管内皮生长因子（VEGF）等通路的明确，RET、RAS、BRAF 和VEGF 等基因的发现，分子靶向药物已成为晚期甲状腺癌治疗的新手段，在临床研究中显示出缩小肿瘤、改善症状、延长无进展生存期（PFS）的多重获益。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了一系列甲状腺癌靶向治疗药物。然而，鉴于目前国内甲状腺癌靶向治疗药物有限的种类和可及性、中国患者临床病理特征的特殊性，国内患者仍亟需更多切实有效、安全可及的中国药物、中国方案，更好地解决临床问题，更大地满足临床需求。

 

中国原研创新药为中国患者“量身定制”中国方案

 

历时4年，终结硕果

II期研究ORR大喜过望

 

索凡替尼治疗晚期MTC和RAIR-DTC的Ⅱ期全国多中心临床研究由嵇庆海教授团队领衔开展，历时4年，终结硕果。

 

研究设计

59例局部晚期或转移性DTC或MTC患者（包括乳头状癌、滤泡状癌、 Hürthle 细胞癌和其他变异型）分别纳入三组，采用索凡替尼（300 mg起始剂量，qd、连续给药，q4w）治疗至疾病进展（PD）或毒性不可耐受：（1）DTC1组（27例，全部纳入疗效分析）：失去手术指征或不能行外放射治疗的局部晚期或转移性RAIR-DTC，在最后一次放射性碘（RAI）治疗后6个月内发生PD，PD开始时间距入组时间＜12个月（2）DTC2组（26例，疗效分析23例）：局部晚期或转移性RAIR-DTC，既往接受过有限的初次手术，后发展为局部进展、不可切除的复发，因残留正常甲状腺组织，不考虑RAI治疗（3）MTC组（6例，全部纳入疗效分析）：失去手术指征或不能行外放射治疗的局部晚期或远处转移性MTC，入组前12个月内发生PD。

主要研究终点：客观缓解率（ORR）；次要研究终点：PFS、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、起效时间（TTR）、安全性和耐受性。

 

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图2  研究设计

 

 

 

患者基线特征

（1）ECOG PS评分为1分者占比高达80.8%，即入组患者总体身体状况差。

（2）83%的患者既往未曾接受过系统化疗，且多数患者转移部位在1个以上。

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图3  患者基线数据

 

 

 

研究结果

（1）主要研究终点：DTC1组、DTC2组和MTC组ORR分别为21.7%、33.3%和22.2%，3组的总体ORR为23.2%。

（2）次要研究终点：DTC1、DTC2和MTC组中位PFS分别为11.1个月、尚未达到和11.1个月，3组总体为11.1个月；DCR分别为87.0%、83.3%和88.9%，3组总体为87.5%，且89%的患者肿瘤靶病灶较基线水平缩小，最大缩小比例高达80%；中位DoR分别为9.20个月、尚未达到和9.17个月，3组总体为9.20个月；中位TTR分别为59.0 d、85.5 d和59.0 d，3组总体为59.0 d。安全性整体可耐受、可控制，最常见3级及以上治疗相关不良事件（AEs）为高血压（20.3%）和蛋白尿（11.9%）。

 

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图4  研究主要终点：索凡替尼治疗患者的总体ORR为23.2%

 

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图5  索凡替尼治疗后89%的患者肿瘤靶病灶较基线水平缩小

 

专家点评  超出预期

新辅助治疗极具潜力

 

 

 

报告中，两位专家强调，索凡替尼这项研究总体获得了超出预期的惊喜疗效和安全性数据：

（1）与既往同类研究横向比较，DTC2组ORR明显更高，DTC1组和MTC组与既往相当；3组的中位PFS也与既往研究相当。

（2）DCR反映了肿瘤对药物的应答程度，从结果中可以看到，接近90%的患者对索凡替尼都有很好的应答效应，89%的患者肿瘤靶病灶较基线水平缩小，最大缩小比例高达80%。

（3）基于大幅的缩瘤比例，DTC2组6例患者中就有2例获得了手术机会，术后接受了RAI治疗，显著改善了预后。由此，索凡替尼治疗可能将初始无法手术的局部晚期DTC患者肿瘤负荷降低到可切除水平，极具用于新辅助治疗的潜力。

（4）除疗效以外，安全性也是药物评价的关键指标。本研究显示，索凡替尼最常见的3级以上AEs为蛋白尿和高血压，但根据既往长期临床实践经验及本研究过程，这两类AEs均能通过早期发现、早期干预达到很好地缓解和控制，一般不会导致抗肿瘤药减量或试验出组。相较于其他靶向药物的乏力、手足综合征等AEs，索凡替尼表现优秀，几乎无此类AEs，患者总体耐受更佳。

（5）综合本研究结果，对于局部晚期或转移性DTC或MTC患者，索凡替尼都显示了良好疗效，且安全、耐受，最常见的AEs——高血压和蛋白尿均可早发现、早干预。

 

靶向与免疫治疗携手并肩，基础与临床研究推波助澜

 

 

 

今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中甲状腺癌领域体现出来的一个重要进展和方向就是以靶向、免疫治疗替代化疗，实现“去化疗”，避免化疗带来的明显毒副作用，尤其是对甲状腺癌这个本身对化疗就不太敏感的肿瘤。因此，多靶点药物联合免疫检查点抑制剂是甲状腺癌的重要探索方向，目前也已有了多项研究的初步结果，包括索凡替尼联合特瑞普利单抗基于在晚期多种实体瘤I期研究的成功（总体DCR达79.3%、ORR为34.5%），在Ⅱ期全国多中心研究中也纳入了甲状腺癌患者，目前正在如火如荼开展中，结果令人期待。

 

小结

总体而言，甲状腺癌在分子靶向治疗方面仍落后于其他瘤种，也意味着无穷的机会、更大的挑战，亟待更多创新型民族制药企业的积极投入和研发。未来，与其他肿瘤一样，甲状腺癌临床治疗手段和疗效的进一步突破仍有赖于局部与系统治疗、不同机制药物的携手并肩，充分借力于基础与临床研究的推波助澜。殷切寄望国内同道在后续研究工作中瞄准需求，从长计议，精心设计，精诚合作，踏实稳健地走好每一步，才能不断向全球推出甲状腺癌诊治的中国先进经验，持续在国际学术界发出中国好声音，最终为全世界甲状腺癌患者带去更多来自中国研究者的福音！