黑色素瘤D+T长期随访结果更新 续写双靶在中国BRAF阳性患者中的获益证据

黑色素瘤是一种高度恶性肿瘤，容易出现远端转移。近年来，创新药物的出现极大的改变了既往黑色素瘤患者生存率低的现状。
BRAF突变是黑色素瘤最常见的基因突变类型，其中90%以上是BRAF V600位点突变[1] 。过去化疗对于BRAF V600突变的患者几乎无效，但随着精准靶向时代的来临，尤其是双靶联合疗法的出现，如“D+T”分别作用于BRAF和MEK突变位点，使得这一疾病的客观缓解率（ORR）可达70%以上。适逢2020年ESMO年会，【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院斯璐教授解读本次会议上发布的“D+T”中国亚组数据。

“D+T”双靶中国内地亚组数据再度更新，结果更为稳健

2018年，达拉非尼联合曲美替尼（BRAF抑制剂联合MEK抑制剂，“D+T”，N = 77）的亚洲人群研究结果首次公布在中国临床肿瘤学会（CSCO）（ORR 61%，PFS 7.9个月）上^[2]。国际多中心临床研究COMBI-d和COMBI-v的ORR分别为68%和67%^[3,4]，由此可见D+T的中国研究结果与国外研究结果相比，ORR结果一致；但由于亚洲研究是以后线治疗为主（2线以上患者占84%），而COMBI-d/v是一线治疗，另外由于亚洲研究中位随访时间较短（为8.3个月），使得患者的无进展生存期（PFS）明显短于COMBI-d和COMBI-v 的PFS（分别为 11.0 个月和12.1个月^[3,4]）。

在本届ESMO大会上，研究者进一步公布中国内地3个研究中心的全部患者（N = 60）延长随访1.5年之后的数据：ORR为71.7%，中位PFS为9.3个月，中位OS为21.1个月，符合双靶治疗整体的客观规律，结果更为稳健。

更强缓解、更长生存：双靶在中国人群的获益被充分证实

该项研究共纳入2014年3月~2017年11月入组的61例中国患者（NCT02083354试验，1例患者入选后撤回同意退出研究，未接受D+T治疗）。在60例患者中，完全缓解4例（6.7%）。部分缓解39例（65.0%），疾病稳定17例（28.3%），总体ORR为71.7%（95% Cl 60.3 ~ 83.1）。

在数据截止时（2019年8月），意向治疗（ITT）人群和未经治疗患者的中位PFS分别为9.3个月（95%CI，7.9 ~ 10.8）和11.2个月。ITT人群和治未经治疗患者的中位OS分别为21.1个月（95% CI，16.6 ~ 25.7）和24.0个月。我们可以看到，在以后线治疗为主（2线以上人群占比84%）的情况下，能取得这样的疗效结果非常难得。同时，数据显示，一线应用“D+T“双靶联合治疗中国数据与全球数据保持一致，联合治疗效果与预期相符。

在按照临床原发部位分型的分析中，肢端黑色素瘤患者（N = 12）占有一定比例，其ORR、PFS和OS分别为88.9%（95% CI，71.1 ~ 100）、7.5个月和21.4个月。在本次数据分析中，双靶治疗在肢端患者中的疗效与非肢端患者无显著差异（P > 0.05）。这对临床来说是一个非常好的提示，因为中国黑色素瘤肢端患者比例更高，但由于样本量小，我们期待看到更多来自于中国实践的数据。

立足实践，着眼未来：中国黑色素瘤治疗呼唤更多本土证据

由于人种的差异，中国黑色素瘤的疾病特征与高加索人种（主要是白种人）差别很大，主要表现在流行病学、疾病分型以及基因突变谱等多个方面，因而相同的治疗方式可能导致中国人群对治疗的应答率有所差异。所以，基于中国人群的临床研究，获得中国本土的试验数据，对于中国患者的治疗选择具有重要意义。本次研究结果的更新，提示“D+T”双靶联合疗效在中国患者中的一致性，这赋予研究者极大的信心。

目前，作为国内唯一具有BRAF V600突变晚期和辅助治疗双适应证的靶向治疗药物，“D+T”已经可及，也被CSCO黑色素瘤指南列为Ⅰ级专家推荐，希望看到这一疗法能够给BRAF阳性患者带来更长的生存和更多的获益。

参考文献

[1] Helen Davies, Graham R, Bignell, et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer[J]. Nature,2002,417（6892）:949-954.

[2]Lu Si, Xiaoshi Zhang, et al. Results From an Open-Label, Phase 2a Study of Dabrafenib Plus Trametinib in Asian Patients With Advanced BRAF V600–Mutant Cutaneous Melanoma. 2018CSCO.

[3] Long GV, Stroyakovskiy D, et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib andplacebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2015;386:444e51.

[4] Robert C, Karaszewska B, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 2015;372:30e9.