《Nature》重磅：大脑远程协助肿瘤，促进生长和转移！

我们知道，恶性肿瘤为了维持自身持续不断的生长，对氧气和营养物质存在着大量的需求。因此，增殖的肿瘤细胞通常“恶毒”的激活血管生成的表型，持续的促进血管的生成，利用肿瘤新生血管获得生长所需能量和营养。对于大部分的实体肿瘤而言，靶向肿瘤的血管生成被认为是重要的治疗策略。

但是，你知道吗，除血管生成外，其实肿瘤的生长还依赖神经纤维的“搭桥铺路”！目前已经有相关研究明确的证实，在肿瘤生长的过程中，神经纤维也在异乎寻常的同步增生。不仅如此，肿瘤细胞甚至还能够通过侵袭周围神经从而转移！

肿瘤血管的生成是由于肿瘤细胞释放血管生成因子激活血管内皮细胞，从而促进内皮细胞的增殖和迁移。然而，与肿瘤血管生成相比，肿瘤神经生成的确切机制却一直是个谜。科学家们苦苦探究，却一直没有丝毫头绪。

不过，法国科学家Claire Magnon教授及其研究团队终于找到了答案！他们最新发表在顶级学术期刊《自然》的研究首次证实，肿瘤中形成的神经纤维竟然来源于中枢神经系统！确切的说，是大脑中的神经前体细胞！

通俗的理解就是，人体最高司令官大脑，亲自外派“骨干细胞”，跨过血脑屏障，穿越人体血液循环，不远万里支援远处器官中肿瘤病灶的建设！

令人细思极恐的是，我们知道，癌症患者接受化疗会造成长期认知能力的下降，之前的观点认为这是由于化疗对大脑中的神经前体细胞造成了损伤。而当前这项研究的结果提示，也有可能是因为大脑中的神经前体细胞被肿瘤病灶“吸收”走了，也就是说就算是没有接受化疗的人，认知能力同样可能出现下降！

惊人发现：肿瘤中的“神经干细胞”

需要说明的是，成人大脑不仅极少形成新生神经元，而且仅限于两个区域：侧脑室脑室下区（SVZ）和海马齿状回颗粒下层（SGZ）。而这项研究却发现，“神经发生”居然在中枢神经系统之外同样存在！

早在2013年，Claire Magnon教授就已经发现，前列腺肿瘤中存在着神经纤维的浸润延伸。基于固定思维，肯定有许多科学家会认为，这些延伸出来的部分是原有神经纤维轴突的生长。

但是，Claire Magnon教授却有个大胆的猜想，说不定是形成了新生的神经元呢。

为了验证这个假设，她带领团队对52例前列腺癌患者的肿瘤样本展开了研究。他们惊讶的发现，肿瘤细胞中居然存在双皮质素（DCX）的表达，而双皮质素一直是神经干细胞的特异性标志物。不仅如此，DCX细胞的表达量明显与癌症的严重程度完全相关。

经过反复的实验，研究人员最后结果证实，中枢神经系统之外的确出现了神经干细胞，而且肿瘤样本中也确实存在新生神经元的形成。

难以置信：罪魁祸首竟然是大脑

为了确认这些神经干细胞的起源，研究人员使用转基因肿瘤动物建立模型，量化脑室下区和海马齿状回这两个区域中神经干细胞的数量。他们发现，随着肿瘤的生长，肿瘤小鼠脑室下区中神经干细胞的数量在减少。

通过荧光标记等进一步的实验，研究人员发现，肿瘤动物在疾病过程中，脑室下区血脑屏障的通透性显著增加。但是，目前尚无法确认此种血脑屏障的改变是由癌症引起，还是在癌症前就已经存在。

也就是说，让人万万没有想到的是，人体最高司令官大脑，竟然亲自参与了恶性肿瘤的发生和发展的过程！神经干细胞正是通过血脑屏障进入的血液，抵达肿瘤病灶微环境，并最终分化成为成熟的肾上腺素能神经元，分泌肾上腺素。

鉴于肾上腺素能神经元能够调节血管系统，因此研究人员猜测这可能是新生神经元促进肿瘤侵袭与生长的实际原因。

目前已经发现，多种实体瘤中都存在有神经纤维浸润和延伸的现象，包括前列腺癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌和皮肤类肿瘤等。因此，神经干细胞在肿瘤病灶的积聚很有可能并不单单在前列腺中发生。值得注意的是，研究人员已经在乳腺癌中同样验证了这些发现。

专家强调，这项研究具有里程碑式的意义。此外，由于β-受体阻滞剂可以减少肾上腺素的产生，这或许是使用β受体阻滞剂的前列腺癌患者存活率更高的根本原因。基于此，未来或许可以考虑将β受体阻滞剂同样纳入癌症药物的临床试验中。

参考资料
Progenitors from the central nervous system drive neurogenesis in cancer
https://doi.org/10.1038/s41586-019-1219-y