NEJM重磅 达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗5年RFS率达52%
近日《新英格兰医学杂志》发文，表明经过一年的双靶术后辅助治疗Ⅲ期可切除的BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤，不仅能延缓复发且增加长期无复发患者比例，随访5年后中位无复发生存（RFS） 达52%，总生存（OS）事件数尚未达到预设，且不会带来长期毒副作用。COMBI-AD研究[1]证明了达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗Ⅲ期可切除的BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤的疗效和安全性。这一结果，无疑为黑色素瘤辅助治疗提供了有力的证明。为促进临床医生对科学前沿的理解应用，我们有幸邀请北京积水潭医院牛晓辉教授，从外科视角对这一结果进行解读。
研究摘要
研究背景
在III期临床研究COMBI-AD的之前公布结果中，在BRAF V600E或V600K突变的Ⅲ期可切除黑色素瘤患者中，达拉非尼联合曲美替尼12个月辅助治疗的RFS明显长于安慰剂。随访5 年后中位无复发生存（RFS）仍未达到，一半的患者无复发，为了验证无复发生存获益稳定性，需要长期生存数据。
研究方法
研究入组870名已手术切除的Ⅲ期BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤的患者，且所有患者在随机分组前12周内，均需完成淋巴结清扫。治疗组（438例）接受12个月口服达拉非尼（150 mg BID）联合曲美替尼（2 mg QD），对照组（432例）接受两个匹配的安慰剂。主要终点是RFS，研究设计如图1所示。本次研究公布了RFS和无远处转移生存（DMFS），总生存（OS）事件数尚未达到预设值未公布。
图1. COMBI-AD研究设计
研究结果
达拉非尼联合曲美替尼中位随访时间60个月，安慰剂中位随访时间为58个月。ITT人群中（图2）达拉非尼联合曲美替尼组5年RFS率为52%（95%CI，48%-58%），安慰剂组5年RFS率为36%（95%CI, 32%-41%）, 达拉非尼联合曲美替尼相对于安慰剂可将复发或死亡风险降低49% （风险比为0.51，95% CI， 0.42-0.61）。达拉非尼联合曲美替尼组DMFS率为65%（95%CI，61%-71%），安慰剂组DMFS率为54%（95%CI，49%-60%）， 达拉非尼联合曲美替尼相对于安慰剂可将远处转移或死亡率降低45%（风险比为0.55，95% CI, 0.44至0.70）。在所有亚组中双靶治疗组均显示RFS获益（图3）。
图2. ITT人群中评估RFS结果曲线
图3. 不同亚组复发或死亡风险比森林图
在随访期间，严重不良事件的发生率或严重程度组间差异无临床意义。
研究结论
在这项III期临床研究COMBI-AD的5年随访中，对于III期已切除BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者，相对安慰剂，达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗12个月带来更长的无复发生存、更久的无远处转移且无明显的长期毒副作用。
专家点评
BRAF阳性、术后转移风险高的患者应尽快起始术后辅助治疗
恶性黑色素瘤是临床上第三常见的皮肤恶性肿瘤，具有较高的发病率及死亡率；2017年美国约有8.7万新发病例，1万例死亡病例[2]。我国的恶性黑色素瘤年增长率约为3%~5%，每年约有2万新发病例[3]。
早期恶性黑色素瘤可通过外科切除的方式治愈并获得较长的生存，中晚期黑色素瘤患者单纯手术切除的效果并不好。肿瘤厚度大于4 mm（T4N0M0, AJCC分期ⅡB~C期），或有区域淋巴结转移或途中转移（T1-4N1-3M0，AJCC分期Ⅲ期）的患者即便接受了完整的外科切除也会有60%~75%的复发率，5年生存率也仅为30%~70%[4,5]。中国初诊黑色素瘤中Ⅲ期患者比例较高，综合以上情况，Ⅲ期患者为了规避复发风险而进行辅助治疗，在我国具有重要的意义。
BRAF V600突变占黑色素瘤所有病理亚型的25%，且该亚型预后较差，更容易出现肿瘤复发或转移，治疗棘手，生存期短。因而，其治疗及预后也越来越受到学者们的关注，尤其是进入靶向及免疫治疗时代后，疗效的逐步提升将治疗时机从晚期治疗提前到辅助治疗阶段。
COMBI-AD研究再次证实，术后仍可能存在肿瘤微转移
COMBI-AD研究入组人群为完全手术切除且经过前哨淋巴结清扫后的ⅢA~ⅢC期（AJCC 7th）、携带BRAF V600E或BRAF V600K突变的皮肤黑色素瘤患者。前已述及，这类患者由于存在复发及转移性死亡高风险，因此迫切需要有效的辅助治疗。而结合本研究来看，研究纳入了经过前哨淋巴结清扫的人群，说明即便完成手术且前哨淋巴结清扫干净后，患者也存在一定转移和复发风险，并不是绝对安全的。肿瘤的宏转移能够被临床手段检测及病理证实，而微转移为临床隐匿性的转移，很难被检测到。因此，手术本身的成功并不是治疗的结束，为了延长患者术后远期生存，术后进行药物辅助治疗十分重要也十分必要。
另一方面，COMBI-AD研究前期结果显示[6]，D+T联合治疗组患者的疾病复发或死亡风险显著降低53%（中位无复发生存：NR对16.6个月，HR 0.47，95% CI：0.39-0.58，P＜0.001），使这一方案被迅速写入指南。如今其5年随访数据公布，更巩固了其地位，进一步给了临床治疗以信心。
多学科综合治疗是黑色素瘤治疗的规范模式。外科治疗和其他局部治疗手段以及系统性药物治疗之间是相辅相成的，在内科治疗疗效不断提高的同时，外科治疗的作用也会发生改变。外科手术结合辅助治疗，对局部晚期黑色素瘤的作用可能得到进一步提高，因此对这一时期黑色素瘤的治疗模式也可能发生改变。
几点思考：
1、RFS是一个公认的临床试验终点，但总体存活期的明确受益应处在首位。此次更新的COMBI-AD研究5年分析中，患者OS事件数尚未达到预设，给了我们无限期待。对于转移期黑色素瘤患者更有效的疗法会影响辅助阶段的治疗方法，因而，RFS延长的辅助治疗应该是晚期黑色素瘤可获得的创新性治疗桥梁。
2、对恶黑患者而言，临床医生在选择具体辅助治疗方式上，有BRAF检测作为指导是有必要的。而外科治疗的另一目的是获得足够的组织标本进行病理学及分子遗传学的评估，确认患者的最终分期，并了解其基因突变状况，以作为后续辅助治疗和预后评估的依据。此时，外科医生一般都会对需要采用原发灶手术切除的患者进行BRAF检测，但临床中并不是所有需要接受BRAF检测的恶黑患者都能在适当的时候接受BRAF检测，因此，什么样的患者要BRAF检测，什么时候去？这也是临床需要关注的问题。
总之，对于BRAF阳性、术后转移风险高的患者要尽快起始术后辅助治疗，辅助治疗为提高患者的远期生存率具有重要的意义。
达拉非尼联合曲美替尼的出现为黑色素瘤的治疗带来了新的选择与挑战。双靶方案在高危黑色素瘤辅助治疗中起到的关键作用，为外科医生提供准确的辅助治疗方案，提高患者生存质量，改善疾病预后具有重要的临床价值。但需要注意的是，COMBI-AD研究的数据主要来自于欧美人群的研究结果，中国黑色素瘤患者的临床特征及基因分型均不同于欧美人群，BRAF突变的发生率相对偏低，肢端发病病人比例远远大于欧美人群。因此，目前达拉非尼联合曲美替尼在高危黑色素瘤辅助治疗中尚缺乏中国自己的研究数据。希望未来会有中国人群相关的研究，共同关注BRAF阳性患者辅助治疗的重要性。
参考文献
1.R. Dummer, et al. Five-Year Analysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. The NEJM, 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2005493
2.Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2017[J]. CA Cancer J Clin, 2017, 67（1）: 7-30.
3.Guo J, Qin S, Liang J, et al. Chinese Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Melanoma（2015 Edition）[J]. Chin Clin Oncol, 2016, 5（4）: 57.
4.Keung EZ, Gershenwald JE. The eighth edition American Joint Committee on Cancer（AJCC） melanoma staging system: implications for melanoma treatment and care[J]. Expert Rev Anticancer Ther, 2018, 18（8）: 775-784.
5.Enninga EAL, Moser JC, Weaver AL, et al. Survival of cutaneous melanoma based on sex, age, and stage in the United States, 1992-2011[J]. Cancer Med, 2017, 6（10）: 2203-2212.
6.Long GV, Hauschild A, Santinami M, et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage Ⅲ BRAF- Mutated Melanoma[J]. N Engl J Med, 2017, 377:1813-1823.
