抗肿瘤免疫治疗与营养疗法

抗肿瘤免疫治疗
与营养疗法

马怀幸 主治医师
肿瘤营养与代谢治疗科
中国科学技术大学附属第一医院

近年来，随着肿瘤免疫相关理论研究的深入，免疫治疗成为肿瘤手术、放化疗、分子靶向药物治疗后的另一重要治疗手段，于 2013 年被《Science》杂志评为年度10大科技突破之首。肿瘤免疫治疗包括免疫检查点治疗、过继性免疫治疗，肿瘤疫苗等，特别是免疫检查点抑制剂治疗，在多种肿瘤中均显示一定的疗效，使肿瘤治疗发生了革命性的转变。肿瘤免疫治疗的机制是通过激活自身免疫功能来抑制肿瘤细胞增殖并将其杀灭，其免疫应答的发生及其程度与宿主免疫基因、肿瘤细胞的特性及肿瘤微环境有密切关系，即需要荷瘤机体须具备一定的免疫功能，而支撑后者的物质基础就是良好的营养状况。

机体免疫功能的变化与多种因素相关，营养素通过多种方式影响肿瘤微环境进而干预肿瘤的生长、转移，如精氨酸和色氨酸水平降低，葡萄糖代谢增加、乳酸水平升高以及腺苷途径等代谢因素均会影响肿瘤微环境内的免疫活性。由于肿瘤患者的营养不足及异常代谢状态使多数患者体内骨骼肌蛋白和内脏蛋白丢失过多，极大地影响了荷瘤机体的免疫应答功能。营养素还可通过影响肠道微生物组的组成进而对免疫功能产生较显著的影响。

蛋白质缺乏及体内某些微量元素的不足对于肿瘤患者免疫功能的伤害是十分严重的。若及时补足蛋白质、维生素A等营养素以及硒、锌等元素可有效修复机体免疫功能。益生元、益生菌和牛初乳等可恢复肿瘤患者的先天性和适应性免疫力，还可以调节肠道菌群。

源自循环的免疫细胞包括单核细胞代表了肿瘤微环境的重要组成部分，单核细胞分化为肿瘤相关的巨噬细胞，其密度与肿瘤进展正相关。在高度免疫原性的肿瘤中，还存在T细胞毒性（Tc）细胞，限制或破坏肿瘤的生长。但是，肿瘤细胞和TAM会产生抑制性细胞因子，从而抑制T细胞介导的细胞毒性作用。因此，T1功能的完整性对于Tc和NK细胞介导的肿瘤破坏的发生至关重要。总而言之，TAM可通过产生生长因子或释放细胞因子等促进肿瘤的发生、发展。但需注意的是，肿瘤微环境中的免疫标记物具有天然可塑性，可以通过改变各种外源性因素（例如免疫治疗）或环境相关因素（饮食和微生物群）而改变其功能。因此，正确的饮食和营养可维持机体促炎和抗炎机制的平衡，通过特殊的营养干预来增强免疫治疗效果。研究发现，营养支持尤其是瘦体组织的增加及减轻机体炎性状态对于免疫治疗疗效提高的必要性。

BMI指数与免疫治疗的疗效呈正相关，不够其在免疫治疗中预测因素具体作用机制尚不明确。肠道细菌在维持肠屏障完整性、机体的免疫平衡中扮演重要角色，进而对非特异性免疫和特异性免疫，局部免疫和全身免疫均有作用。肠道一旦发生微生态失衡，出现肠黏膜通透性增加、机体感染、过度炎症反应以及 T 细胞亚群失衡等的几率很大，进而破坏机体免疫系统的稳定和平衡。特异性功能菌株的存在与鉴别对预测免疫治疗效果及并发症、提高有效率和减轻免疫相关炎症等具有重要意义，是预测免疫治疗疗效的生物标记物。干预菌群方式有饮食调节，益生菌和益生元的使用、菌群移植及抗生素的使用。以免疫调节为目的的肠道菌群干预，是在维持肠道微生态平衡的前提下，补充可能增强免疫功能或已被证实与肿瘤免疫相关的功能菌株及相关产物，从而提高特定肿瘤对免疫治疗的敏感性；改善肠功能与抗感染则是在机体肠道功能与免疫平衡遭到破坏的情况下，通过营养支持、菌群调节、抗感染、代谢调节等，清除病原体、恢复肠屏障功能、纠正免疫失衡。有关菌群干预影响肿瘤疗效的动物研究已有较多报道，微生态制剂有望成为对抗肿瘤的免疫增强剂，菌群移植也可能成为治疗方法之一。

综上所述，免疫治疗的有效性与荷瘤机体营养状态、肠屏障功能密切相关。特定营养代谢治疗、肠道菌群干预对于提高免疫治疗疗效及提高治疗耐受性有重要作用。