陆舜教授：非鳞NSCLC一线治疗新选择——替雷利珠单抗关键III期临床研究结果速递

北京时间2020年09月14日，欧洲肿瘤医学学会年会（2020 ESMO）公布了备受瞩目的RATIONALE 304研究（NCT03663205）的主要结果，此研究为一项替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的关键III期临床研究，研究达到其主要研究终点。相比单纯化疗，替雷利珠单抗联合化疗治疗可显著延长无进展生存期（PFS）。替雷利珠单抗是首个同时攻克鳞状和非鳞状NSCLC的中国自主研发的PD-1抗体。
中国医学论坛报特邀RATIONALE 304研究Leading PI，上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授带来RATIONALE 304摘要所公布的研究结果速递与非鳞NSCLC一线治疗策略的的回顾。我们也期待9月17日研究海报中详细数据的公布。

陆舜教授

主任医师，教授，博士生导师，上海胸科医院肿瘤科主任，上海肺部肿瘤临床医学中心主任
国务院特殊津贴获得者, 上海市领军人才，上海市优秀学术带头人
国家科技部重点专项首席专家
国际肺癌研究会（IASLC）出版委员会委员
IASLC官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，Lung Cancer副主编，The Oncologist杂志编委
中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
国家食品药品监督管理局新药评审专家
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
中国医师协会临床精疗医学专业委员会委员
中国抗癌协会姑息治疗委员会委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
上海市医学会理事
上海市医学会肿瘤学会主任委
上海市医师协会肿瘤科分会副会长
肿瘤内科规培组长
上海市抗癌协会理事

中国人群非鳞NSCLC免疫联合化疗一线治疗再添新证：
RATIONALE 304研究取得成功

继RATIONALE 307研究在一线肺鳞癌领域取得成功后，RATIONALE 304研究在一线非鳞NSCLC领域也再添新证，再次取得令人振奋的研究结果。至此，替雷利珠单抗成为首个同时攻克鳞状和非鳞状NSCLC的中国自主研发的抗PD-1抗体。

RATIONALE 304研究是一项在中国人群中开展的替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的关键III期临床研究，同时包括了IIIB及IV期的非鳞NSCLC患者，扩大了可受益人群。替雷利珠单抗联合治疗组与化疗组2：1比例随机分组，以及单纯化疗组可交叉接受替雷利珠单抗治疗的设计最大程度地保证了患者的获益。

截至2020年1月23日，共334名非鳞NSCLC患者以2：1比例随机分配至替雷利珠单抗联合化疗组（A组，n=223）及化疗组（B组，n=111）接受治疗，中位随访时间9.8个月（95%CI:9.23,10.38），在晚期非鳞NSCLC患者中，相比单纯化疗，联合替雷利珠单抗治疗，可显著改善PFS（IRC评估：P=0.0044;HR=0.645 [95% CI: 0.462, 0.902]; 中位PFS:9.7 月vs 7.6月），并且具有更高的ORR和更长的DoR，替雷利珠单抗联合化疗组的ORR达57%（95%CI: 50.6, 64.0），中位DoR达8.5个月（95%CI: 6.80, 10.58）。替雷利珠单抗联合化疗安全性可控，较单纯化疗未显著增加毒性，没有发现新的安全性信号。

RATIONALE 304研究的成功并不是偶然。替雷利珠单抗与PD1更大的结合表面、更高的亲和力，以及Fc段改造后ADCP效应的消除，确立了替雷利珠单抗的药理学优势基础。而其后的I期临床试验RATIONALE 001/102进一步在国内外人群中反复确认了药物的疗效与安全性，随后，在II期临床研究RATIONALE 206研究中，再次确证了在非鳞NSCLC人群中的有效性与安全性（ORR43.5%，DCR:93.8%，mPFS:9.0个月），在坚实的循证医学基础上，替雷利珠单抗RATIONALE系列研究稳扎稳打，在关键III期研究RATIONALE 304研究中再次取得佳绩，我们可以期待在随后公布的研究海报中更详细的研究结果，相信在真实世界中，随着可及人群的不断扩大，替雷利珠单抗将反复映证其优秀的治疗效果，为更多的NSCLC患者带来新的选择与希望。

非鳞癌治疗策略回顾与思考
免疫治疗已开启了晚期非鳞NSCLC治疗的新时代，已有免疫单药治疗和免疫联合治疗等多种可供选择的治疗策略，以免疫治疗为基石的新治疗策略也在不断探索当中。这些治疗策略各有特色，在临床治疗的决策中需依据PD-L1表达水平，患者情况权衡利弊、个体化治疗。需要注意，由于各临床研究的纳入人群、基线不完全相同，横向比较需谨慎。特别是与免疫治疗预后密切相关的PD-L1表达水平，各研究PD-L1表达水平人群分布比例存在差异，其中RATIONALE304研究中的PD-L1人群表达分布与真实世界水平接近。

单药治疗策略：目前已有KEYNOTE-024、KEYNOTE-042、IMpower 110三个研究达到其主要研究终点，免疫单药治疗在PD-L1≥50%人群中获益更大，但也存在早期曲线的交叉，提示可能存在早期的进展或死亡、免疫治疗获益人群少（真实世界研究中，PD-L1高表达人群仅占总体人群22%左右）等问题。

免疫联合化疗策略：目前已有包括KEYNOTE-189、IMpower 130、RATIONALE 304、ORIENT-11、CAMEL在内的5个研究达到其主要研究终点，随着证据的累积，免疫联合化疗已成为免疫治疗策略的焦点之一，免疫联合化疗的治疗策略在高表达及低表达人群中均有获益趋势，PFS显著延长，ORR显著提升，部分患者甚至能实现CR，且较单纯化疗没有显著增加毒性。

随着免疫治疗的蓬勃发展，越来越多的治疗药物、治疗策略不断涌现。替雷利珠单抗具有更高的亲和力，且经过Fc段改造，最大限度的消除了抗体依赖的细胞吞噬作用（ADCP），RATIONALE 304研究的成功再次映证了替雷利珠单抗治疗的有效性和安全性，也为非鳞NSCLC免疫联合化疗提供了新的选择。在未来，更精准的个体化治疗，更优选的联合策略、更准确的生物标记物仍需我们不断探索。