中国学者首项靶向联合免疫治疗BRAF V600突变晚期黑色素瘤研究于2020 ESMO大会发布

BRAF V600靶向治疗和免疫治疗是当下治疗晚期黑色素瘤的两大研究热点，两种治疗手段特点不同。靶向治疗起效快，缓解率高；免疫治疗起效慢，持续时间长。以中山大学肿瘤防治中心张晓实教授为核心的研究团队回顾性分析了2017年6月至2019年5月在该中心接受BRAF抑制剂维莫非尼联合抗PD-1抗体治疗的BRAF V600突变型晚期黑色素瘤的研究于2020年ESMO大会发布。

背景

中国BRAF V600 突变型黑色素瘤患者对靶向治疗和免疫治疗的应答不同于西方人群。在KN-151注册临床研究中，抗PD-1抗体单药在中国人群的有效率为16%。另一方面，BRAF抑制剂维莫非尼或达拉非尼联合曲美替尼（D+T）的有效率和中位mPFS与西方人相似。临床前数据表明BRAF抑制剂可为后续免疫治疗提供有利的免疫微环境。本项研究旨在评估中国BRAF V600突变型晚期黑色素瘤患者中联合应用维莫非尼（BRAF抑制剂）和抗PD-1抗体的疗效和安全性。

方法

回顾性分析2017年6月至2019年5月在中山大学肿瘤防治中心接受维莫非尼和抗PD-1抗体治疗的BRAF V600突变型晚期黑色素瘤患者的数据。共纳入39例患者，首先接受维莫非尼4~6周的治疗（run-in period），初始剂量为960 mg Bid；随后接受抗PD-1抗体阻断剂（pembrolizumab或toripalimab）联合维莫非尼的治疗（根据患者的AE情况可适当降低维莫非尼的剂量），直至疾病进展或出现无法接受的毒性。根据RECIST 1.1标准评估疗效反应。治疗流程和患者基线特征见下图。

图1：治疗流程

图2：患者基线特征

结果

图3：总体最佳缓解率

所有患者均出现肿瘤缩小，ORR为64.1％（95％CI，48.7-79.4）；其中8例患者达到CR（20.5％； 95％CI，7.7-33.3）；17例患者达到PR（43.6%，95%CI，28.2-59）。另外14例患者疾病稳定。
mPFS为13.2个月（95％CI，8.2-18.2）。中位随访12.1个月后mDOR和mOS尚未达到；且仍有16例（41％）患者疗效持续；1年OS率达86.7％。

图4：（A）相比靶病灶直径总和基线变化百分比；（B）患者的反应时间和疗效持续时间

图5：Kaplan-Meier生存曲线（PFS和OS）

联合治疗期间，36例（92.3％）患者发生治疗相关不良事件（TRAEs）。 11例（28.2％）患者经历3/4 级TRAEs，其中10例患者出现皮疹，1例患者转氨酶升高。 TRAEs导致7例（17.9％）患者停用≥1种研究药物。
基线肿瘤细胞上PD-L1表达和肿瘤突变负荷与应答率和生存时间无关。

结论和展望

维莫非尼联合抗PD-1抗体方案具有良好的临床活性和可控的安全性，延长患者的生存，有望改变晚期黑色素瘤的临床实践。
采用靶向治疗run-in，随后靶免联合的治疗策略，可以快速起效，并创造有利的免疫微环境，可能导致长期缓解和生存延长。
靶向与免疫联合治疗的毒性相比单一治疗有所增加，应在治疗期间积极管理。

张晓实教授点评

靶向药物起效快，抗PD-1抗体具有长效性，BRAF抑制剂联合抗PD-1抗体自然成为一种治疗选择。由于KN-022研究未能证实BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼（D+T）和抗PD-1抗体在ORR、PFS和OS方面优于D+T，目前欧美国家不推荐靶向药物联合抗PD-1抗体。

虽然KN-022研究失利，BRAF抑制剂单药联合抗PD-1抗体的结果未知。本研究回顾性分析BRAF抑制剂维莫非尼联合抗PD-1抗体是否具有协同作用，观察到2个特点：1.虽然维莫非尼联合抗PD-1抗体未能显著提高ORR，但大幅提高深度缓解比例。本研究CR为20.5%，而维莫非尼单药CR率低于5%。2.明显延长PFS。本研究中位PFS达13.2个月，而维莫非尼单药中位PFS为6~8个月。上述结果提示BRAF抑制剂维莫非尼联合抗PD-1抗体的价值在于延缓靶向治疗发生耐药。

维莫非尼联合抗PD-1抗体的ORR和PFS与D+T方案在ORR和PFS相似，有必要在中国患者进行随机对照研究验证本研究的结果，为中国BRAF突变患者提供另一种治疗选择。

值得注意的是，BRAF抑制剂维莫非尼联合抗PD-1抗体的3/4毒性发生率为28%，主要为皮肤毒性。临床应用维莫非尼联合抗PD-1抗体时需要高度关注皮肤毒性，及时识别和处理。